ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗΣ ΔΡΑΣΗ ΚΑΝΝΑΒΙΔΙΟΛΗΣ

 

 

 

 

 

 

Περίληψη

Η θεραπευτική χρήση του φυτού της κάνναβης ήταν γνωστή και ευρέως διαδεδομένη εδώ και αρκετές χιλιετίες σε όλους τους αρχαίους πολιτισμούς. Ωστόσο, στη σύγχρονη εποχή τη βάση για τη μελέτη της δράσης των ουσιών της κάνναβης (κανναβινοειδή) αποτέλεσε η ανακάλυψη και κατανόηση της λειτουργίας του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος. Το εν λόγω σύστημα εμπλέκεται στην ομαλή λειτουργία πολλών συστημάτων του ανθρώπινου σώματος (π.χ νευρικό σύστημα), αποτελώντας στόχο για την αντιμετώπιση παθογενειών, όπως το άγχος και ποικίλες φλεγμονώδεις καταστάσεις. Ένα κανναβινοειδές που έχει ξεχωρίσει για τις θεραπευτικές του δυνατότητες, αλλά και την προοπτική για περαιτέρω χρήσεις στη θεραπευτική αποτελεί η κανναβιδιόλη. Συγκεκριμένα, από μελέτες φαίνεται η αξιοσημείωτη δράση της έναντι φλεγμονωδών καταστάσεων, όπως η ακμή, οι μυοσκελετικές βλάβες, οι πνευμονικές βλάβες κ.α, καθώς και η προοπτική της έναντι νευρολογικών και ψυχιατρικών διαταραχών. Εν κατακλείδι, το παρόν σύγγραμμα στοχεύει τόσο στην ανάλυση του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος και του φυτού της κάνναβης, όσο και στην αναφορά μελετών που υποδεικνύουν τις πιθανές θεραπευτικές δράσεις της κανναβιδιόλης.

 

 

 

Κεφάλαιο 1. Εισαγωγή

1.1 Ιστορικά στοιχεία κάνναβης

Το φυτό της κάνναβης εντοπίζεται σε ποικίλους τύπους κλίματος και υψόμετρα, από το επίπεδο της θάλασσας έως και μεγάλα ύψη, όπως οι πρόποδες των Ιμαλαΐων, από τους οποίους εικάζεται οτι προέρχεται. Θεωρείται ένα από τα παλαιότερα φυτά που καλλιέργησε ο άνθρωπος, ενώ τμήματα αυτού έχουν χρησιμοποιηθεί για χιλιετίες για την παρασκευή πολλών διαφορετικών προϊόντων, όπως τα άνθη της κάνναβης (ή κοινώς μαριχουάνα) και η κλωστική κάνναβη (γνωστή ως hemp). Η εξημέρωση της τοποθετείται περίπου πριν 5000-6000 χρόνια και φαίνεται να ξεκίνησε στην κεντρική Ασία και στη συνέχεια να επεκτάθηκε στην υπόλοιπη ήπειρο και στην ανατολική Ευρώπη περίπου το 2000 π.Χ.^[[1]]

Η αρχαιότερη αναφορά φαρμακευτικής χρήσης της κάνναβης βρίσκεται στην κινέζικη σύνοψη των φαρμάκων Βοτανοθεραπευτική του αυτοκράτορα Shén Nóng, που χρονολογείται περί το 2737 π.Χ. Ο όρος Má που χρησιμοποιείται για την περιγραφή της κάνναβης στην κινεζική γλώσσα, μπορεί να αποδοθεί γραπτά με την έννοια της αναισθησίας και του μουδιάσματος.^[[2]] Επιπλέον, καταγραφές για τη θεραπευτική χρήση της κάνναβης συναντώνται στην αρχαία Αίγυπτο, στον πάπυρο του Ebers περί το 1500 π.Χ, όπου η κύρια φαρμακευτική χρήση της ήταν ως αντικαταθλιπτικό. Εκείνη την εποχή στην Αίγυπτο, όπως και στη δυτική Ασία, ξεκίνησε η μαζική καλλιέργεια της Cannabis sativa για την παραγωγή ινών (κλωστική κάνναβη), η οποία στη συνέχεια επεκτάθηκε στην Ευρώπη περί το 1000-2000 π.Χ. Το είδος αυτής της καλλιέργειας εμφανίστηκε στη Λατινική Αμερική το 1545 και δεκαετίες αργότερα -συγκεκριμένα το 1606- η κλωστική κάνναβη επεκτάθηκε στη Βόρεια Αμερική και στον Καναδά.^[[3],[4]] Τέλος, υπάρχουν δεδομένα που δείχνουν οτι στην αρχαία Ελλάδα (450-200 π.Χ.) η κάνναβη χρησιμοποιούνταν από το ιατρό Διοσκoυρίδη για την αντιμετώπιση πόνων στα δόντια και στα αυτιά, όπως και από τις γυναίκες των υψηλών αστικών τάξεων της ρωμαϊκής εποχής για την αντιμετώπιση των πόνων της γέννας.^[[5]]

Μεταγενέστερα, ο ιατρός Sir William Brooke O’Shaughnessy ήταν αυτός που έκανε την κάνναβη ευρέως γνωστή στη Δυτική ιατρική. Συγκεκριμένα, μελέτησε την έως τότε υπάρχουσα βιβλιογραφία του Δυτικού Κόσμου και παρατήρησε ότι δεν υπήρχαν αρκετά δεδομένα για τις θεραπευτικές ιδιότητες της κάνναβης, καθώς οι διαθέσιμες αναφορές επικεντρώνονταν κυρίως στη διεγερτική και παραισθησιογόνο δράση του φυτού. Ο O’Shaughnessy μετά από μελέτες που πραγματοποίησε σε ζώα, παρουσίασε για πρώτη φορά το 1839 τα αποτελέσματα χορήγησης κάνναβης σε ασθενείς που έπασχαν από χολέρα, ρευματισμούς, υδροφοβία -ως αποτέλεσμα νόσησης με λύσσα, τέτανο, καθώς και σε ένα βρέφος 40 ημερών, το οποίο εμφάνιζε σπασμούς. Ανακάλυψε ότι παρ’ότι η χορήγηση κάνναβης δεν είχε μεγάλη επιτυχία στη θεραπεία των ρευματισμών, μείωνε αξιοσημείωτα τον πόνο. Παρόμοια αποτελέσματα λήφθηκαν για την υδροφοβία και τη χολέρα. Ως εκ τούτου, ο O’Shaughnessy θεώρησε πως παρ’όλο που η κάνναβη δεν μπόρεσε να επιφέρει συνολική θεραπεία για τις παραπάνω ασθένειες, υπήρξε αρκετά ωφέλιμη σαν τμήμα ενός θεραπευτικού σχήματος. Βέβαια, η αντιμετώπιση των μυϊκών σπασμών που σχετίζονταν με την λύσσα και τον τέτανο, καθώς και των σπασμών από τους οποίους υπέφερε το βρέφος υπήρξε επιτυχής. Επιπλέον, ο O’Shaughnessy κατέγραψε και ορισμένους από τους κινδύνους της υπερβολικής χρήσης κάνναβης βάσει κάποιων παραληρηματικών συμπεριφορών που παρατήρησε στους ασθενείς. Συμβούλεψε τους συναδέλφους του να ξεκινούν τη χορήγηση κάνναβης με χαμηλές δόσεις, ενώ ταυτόχρονα ανέπτυξε ένα συγκεκριμένο τρόπο θεραπείας ασθενών που είχαν καταναλώσει υπερβολική ποσότητα κάνναβης, χορηγώντας τους ισχυρά καθαρτικά καθώς και ένα σκεύασμα που επέφερε έμετο.^[[6]]

O βρετανός ιατρός J. Russel Reynolds υπήρξε ένας από αυτούς που αναβάθμισαν τη φαρμακευτική χρήση της κάνναβης επηρεαζόμενος σε μεγάλο βαθμό από τη μελέτη του O’Shaughnessy. Ειδικότερα, στο σύγγραμμά του συμπεριέλαβε την πολυετή εμπειρία του στο τομέα της κάνναβης. Θεώρησε οτι η κάνναβη αποτελούσε ένα εξαιρετικά χρήσιμο φάρμακο για ποικίλες παθολογικές καταστάσεις, όπως οι νευραλγίες του προσώπου, οι ημικρανίες, η δυσμηνόρροια, οι αρθραλγίες κ.α.^[[7]] Τα συμπεράσματα της μελέτης του Reynolds φαίνεται να συμβαδίζουν με νεότερες μελέτες που υποδεικνύουν ότι η φαρμακευτική κάνναβη χρησιμοποιείται σε καταστάσεις που εμπεριέχουν χρόνιους πόνους σε ποσοστό 42.4% των συνολικών περιπτώσεων όπου αυτή ενδείκνυται για θεραπεία.^[[8]]

Η κανναβιδιόλη (CBD), ένα από τα σημαντικότερα κανναβινοειδή, απομονώθηκε για πρώτη φορά από την κάνναβη το 1940 και η χημική δομή της καταγράφηκε το 1963.^[[9]] Παρ’όλα αυτά, η CBD περιθωριοποιήθηκε, επειδή δεν είναι ψυχοδραστική ουσία, προκειμένου η μελέτη να επικεντρωθεί στη ψυχοδραστική Δ⁹-τετραϋδροκανναβινόλη (Δ⁹-THC), η χημική δομή της οποίας ανακαλύφθηκε το 1964 στο Ισραήλ από τους Mechoulam και Gaoni.^[[10]] Για τις μελέτες του ο Mechoulam χρησιμοποίησε 5kg κάνναβης που είχαν κατασχεθεί από τις αστυνομικές αρχές. Αφού διαχώρισε τα κύρια συστατικά της κάνναβης, κατέληξε, έπειτα από χορήγηση των συστατικών σε μαϊμούδες^[[11]], ότι ένα από αυτά διέθετε ψυχοτρόπο δράση. Σε επόμενη μελέτη του για καλύτερη κατανόηση της δράσης του συστατικού, το χορήγησε σε βρώσιμη μορφή (κέικ) σε υγιείς εθελοντές και παρατήρησε ποικίλες ψυχολογικές αντιδράσεις, όπως αυξημένα γέλια, κρίσεις πανικού και αυξημένη διάθεση για συζήτηση, που σχετίζονταν με την προσωπικότητα του εκάστοτε εθελοντή.

Οι μελέτες και οι ανακαλύψεις του Mechoulam έθεσαν τις βάσεις για την ανάπτυξη ενός νέου αντικείμενου μελέτης, δηλαδή ενός νέου συστήματος υποδοχέων που σήμερα γνωρίζουμε ότι πρόκειται για το ενδοκανναβινοειδές σύστημα του οργανισμού (ECS). Οι Devane et al. προσδιόρισαν τον πρώτο υποδοχέα κανναβινοειδών (CB1R) σε εγκεφάλους ποντικών και ανθρώπων και λίγα χρόνια αργότερα, το 1992, ο Devane απομόνωσε το πρώτο ενδογενές κανναβινοειδές, την αραχιδονυλοαιθανολαμίνη (ΑΕΑ). Η ΑΕΑ ονομάστηκε επίσης ανανδαμίδη, ονομασία η οποία προέρχεται από τη λέξη ānanda, που στα σανσκριτικά μεταφράζεται ως ευδαιμονία, ευτυχία ή ευχαρίστηση. Καθώς έγινε γνωστό ότι ο ανθρώπινος εγκέφαλος παράγει ενδογενή κανναβινοειδή, βρέθηκε πλέον η εξήγηση σχετικά με τη μακροχρόνια σύνδεση των ανθρώπων με την κάνναβη. Αξίζει να σημειωθεί ότι η ανανδαμίδη διαφέρει χημικά σε μεγάλο βαθμό από τα κανναβινοειδή που εμπεριέχονται στο φυτό της κάνναβης.^[[12]]

1.2 Ενδοκανναβινοειδή και ενδοκανναβινοειδές σύστημα

Ο ανθρώπινος οργανισμός έχει την ικανότητα να συνθέτει ενδογενή κανναβινοειδή, τα οποία δρουν στους ίδιους υποδοχείς με τα κανναβινοειδή, όπως η Δ⁹-THC που αποτελεί ένα από τα πιο δραστικά συστατικά της κάνναβης. Ο χαρακτηρισμός της λειτουργίας και της σημασίας των υποδοχέων αυτών συνέβαλλε στην κατανόηση της δράσης των κανναβινοειδών που προέρχονται από την κάνναβη, καθώς και στην ανάλυση του ολικού φάσματος των φαρμακολογικών δράσεων της.^[[13]]

Οι βιολογικές αποκρίσεις από τη δράση των ενδοκανναβινοειδών σχετίζονται με τους δύο υποδοχείς του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος (ECS). Οι υποδοχείς κανναβινοειδών CB1 και CB2 (CB1R και CB2R) ανήκουν στην οικογένεια των διαμεμβρανικών υποδοχέων που συνδέονται με πρωτεΐνες G. Ο υποδοχέας CB1 βρίσκεται σε αφθονία στο κεντρικό νευρικό σύστημα και από τη μελέτη του φαίνεται να παρουσιάζονται σημαντικές προοπτικές για την αντιμετώπιση διαφόρων παθολογικών καταστάσεων, συμπεριλαμβανομένου νευροψυχολογικών διαταραχών και νευροεκφυλιστικών ασθενειών. Τα ενδοκανναβινοειδή ρυθμίζουν διάφορες μεταγωγικές οδούς σημάτων και ασκούν σημαντικές επιδράσεις σε πολλούς περιφερικούς ιστούς. Παρά τις φαρμακολογικές προοπτικές που διαθέτουν, τα κανναβινοειδή χρησιμοποιούνται ελάχιστα στη θεραπευτική,  κυρίως λόγω των ψυχοδραστικών τους δράσεων. Εξαιτίας της λιποφιλικότητας τους, αρχικά είχε θεωρηθεί ότι τα κανναβινοειδή διαταράσσουν την κυτταρική μεμβράνη δρώντας με μη συγκεκριμένο τρόπο. Ωστόσο, μετά την ανακάλυψη της THC και των λοιπών κανναβινοειδών, καθώς και τον καθορισμό των φαρμακολογικών τους δράσεων, βρέθηκαν στον εγκέφαλο τα σημεία πρόσδεσης τους, δηλαδή οι CBRs.

Η αλληλουχία από την οποία κωδικοποιείται ο υποδοχέας CB1 έχει καταγραφεί σε επίπεδο mRNA στον ανθρώπινο εγκέφαλο, τους σκελετικούς μυς, το ήπαρ και το πάγκρεας. Ο CB1R βρίσκεται κυρίως στον εγκέφαλο και τους σκελετικούς μυς, ενώ ο υπότυπος CB1R_b -η διαφορά του από τον CB1R είναι η απουσία 33 αμινοξέων στο Ν-τελικό άκρο- δείχνει να εκφράζεται περισσότερο στο ήπαρ και στο πάγκρεας όπου συμμετέχει σε μεταβολικές διεργασίες^[[14],[15]^]. O CB1R βρίσκεται κυρίως σε νευρώνες που απελευθερώνουν γ-αμινοβουτυρικό οξύ (ανασταλτικοί) και σε νευρώνες που απελευθερώνουν γλουταμινικό οξύ (διεγερτικοί). Ως εκ τούτου, η ενεργοποίηση του οδηγεί σε παλινδρομική καταστολή απελευθέρωσης νευροδιαβιβαστών, που μπορεί να είναι είτε διεγερτικοί, είτε ανασταλτικοί ανάλογα με τη θέση τους στον εγκέφαλο. Ο τρόπος κατανομής του CB1R στον οργανισμό είναι ετερογενής και συμβαδίζει με αρκετές εξέχουσες φαρμακολογικές ιδιότητες των αγωνιστών CB1R, όπως η επιρροή της γνωστικής ικανότητας και της μνήμης και ο έλεγχος των κινήσεων. Για τον λόγο αυτό, o εγκεφαλικός φλοιός, ο ιππόκαμπος, το κέλυφος του φακοειδούς πυρήνα, η δικτυωτή μοίρα της μέλαινας ουσίας, η ωχρά σφαίρα, ο ενδοσκελιαίος πυρήνας και το μοριακό στρώμα της παρεγκεφαλίδας έχουν υψηλές συγκεντρώσεις σε CB1R.^[[16]^,[17]^] Συμβαδίζοντας και με τις αναλγητικές ιδιότητες των αγωνιστών CB1R, παρατηρείται ότι οι υποδοχείς CB1 υπάρχουν σε διάφορα σηματοδοτικά μονοπάτια στον εγκέφαλο και στο νωτιαίο μυελό που ενεργοποιούνται από τον πόνο, καθώς και σε περιφερικά νεύρα.^[[18]] Αν και η ύπαρξη των CB1R είναι σαφέστατα μικρότερη σε περιφερικούς ιστούς σε σχέση με το κεντρικό νευρικό σύστημα, αυτό δε σημαίνει ότι οι περιφερικοί CB1Rs δεν είναι σημαντικοί, καθώς εκφράζονται σε ιστούς της καρδιάς, στην ουροδόχο κύστη, στο λεπτό έντερο κ.α. ^[[19],[20]]

Ο υποδοχέας CB2 κωδικοποιείται από το γονίδιο Cnr2 και σε πρωτεϊνικό επίπεδο είναι ομόλογος κατά 44% με τον CB1R. Ο CB2R εντοπίζεται περιφερικά, με τα υψηλότερα επίπεδά του να συναντώνται σε ανοσοτροποποιητικά και μικρογλοιακά κύτταρα. Για τον λόγο αυτό, παρατηρούμε ότι ο CB2R συμμετέχει στη ρύθμιση της απελευθέρωσης κυτταροκινών και στον έλεγχο της κίνησης των κυττάρων του ανοσοποιητικού. Στον άνθρωπο έχουν βρεθεί δύο ισομορφές του υποδοχέα αυτού, με τον ένα να εκφράζεται κατά κύριο λόγο στους όρχεις και σε κάποια σημεία του εγκεφάλου που αφορούν τη λειτουργία της ικανοποίησης και τον άλλο να εκφράζεται κυρίως στο σπλήνα αλλά και σε σημεία του εγκεφάλου.^[[21]]

1.2.1 ECS και χρόνιο στρες

Οι αποκρίσεις του οργανισμού σε μια ξαφνική απειλή εξαιτίας του στρες μπορεί να αποδειχθούν αρκετά καίριες. Όταν όμως το στρες είναι χρόνιο, αυτό έχει αρκετές αρνητικές επιπτώσεις στην υγεία του οργανισμού. Το ενδοκανναβινοειδές σύστημα αποτελεί τον κεντρικό ρυθμιστή της απόκρισης του οργανισμού απέναντι στο στρες. Ρυθμίζει την έκκριση νευροδιαβιβαστών που συνδέονται με το στρες, όπως η νορεπινεφρίνη και η κορτιζόλη, επηρεάζοντας έτσι τη διάθεση, τη γνωστική λειτουργία και την ενεργοποίηση του υποθαλαμικού, υποφυσιακού και επινεφριδιακού άξονα. Συνεπώς, το ενδοκανναβινοειδές σύστημα αποτελεί σημαντικό θεραπευτικό στόχο για την ελάττωση των αρνητικών επιδράσεων του χρόνιου στρες.

1.2.2 ECS και νευρικό σύστημα

Το ενδοκανναβινοειδές σύστημα συμμετέχει στην ομαλή λειτουργία του εγκεφάλου, του νωτιαίου μυελού και του περιφερικού νευρικού συστήματος, γι’ αυτό μπορεί να επιδεινωθεί ή και να διαφοροποιηθεί από νευρολογικές ασθένειες. Για παράδειγμα, όταν το ενδοκανναβινοειδές σύστημα είναι υπερδραστήριο, μειώνεται η έκκριση ντοπαμίνης από τα βασικά γάγγλια, κάτι που επιδεινώνει τη νόσο του Parkinson.^[[22]] Άλλες παθογένειες που επηρεάζονται από τη λειτουργία του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος είναι η πολλαπλή σκλήρυνση, οι επιληπτικές κρίσεις, η νόσος Alzheimer, η νόσος Huntington, η πλάγια μυατροφική σκλήρυνση και διάφορες ψυχιατρικές διαταραχές, όπως η σχιζοφρένεια.^[[23]^,[24]^] Οι CB2Rs ίσως σχετίζονται με την κατάθλιψη. Αυτό προκύπτει από μελέτες που πραγματοποιήθηκαν σε ζώα και έρευνες που δείχνουν αυξημένη ύπαρξη πολυμορφισμών CB2R σε κάποιους κατοίκους της Ιαπωνίας που πάσχουν από κατάθλιψη.^[[25]]

1.2.3 ECS και πόνος

Ο πόνος αποτελεί μία καλά εδραιωμένη και σημαντική θεραπευτική εφαρμογή που επηρεάζεται από το ενδοκανναβινοειδές σύστημα. Οι αγωνιστές του CB1R δρουν στους νευρώνες που είναι υπεύθυνοι για την εκδήλωση του πόνου στο ραχιαίο τμήμα του νωτιαίου μυελού, με σκοπό την ανακούφιση από αυτόν. Επιπλέον, οι εκλεκτικοί αγωνιστές των CB2R έχουν αποδειχθεί χρήσιμοι στην ελάττωση των φλεγμονών και στη μείωση της ευαισθησίας σε φλεγμονές που περιλαμβάνουν περιφερικούς πόνους και δερματικές διαταραχές.^[[26],[27]^] Θεωρείται ότι οι CB2Rs ίσως έχουν προστατευτικό ρόλο έναντι φλεγμονωδών καταστάσεων και αυτοάνοσων νοσημάτων.

1.2.4 ECS και καρκίνος

Η κάνναβη, όπως και το ενδοκανναβινοειδές σύστημα θεωρείται ότι διαθέτουν αντιφλεγμονώδη, αντιμεταστατική και προαποπτωτική δράση σε αρκετούς τύπους καρκίνου, in vivo και in vitro. Σε κάποιους τύπους καρκίνου τα ενδοκανναβινοειδή μπορεί να συμβάλλουν στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και στη μείωση της απόπτωσης, όμως στους περισσότερους προκαλούν απόπτωση, επιβράδυνση του κυτταρικού κύκλου και αναχαίτηση της ανάπτυξης όγκων. Έως ώρας η καρκινική θεραπεία με κανναβινοειδή απευθύνεται αποκλειστικά στην  αντιμετώπιση της ναυτίας και του πόνου, ενώ χρειάζονται ακόμα αρκετές μελέτες για να χαρακτηρισθεί πλήρως η χημειοθεραπευτική ικανότητά τους.^{[[28],[29],[30]]}

1.2.5 ECS και γαστρεντερικό σύστημα

Η ενεργοποίηση του CB1R, και σε μικρότερη έκταση του CB2R, από την ΑΕΑ ελαττώνει τη γαστρεντερική κινητικότητα και τις εκκρίσεις του ΓΕΣ. Επίσης, η ενεργοποίηση του CB1R αναστέλλει κάποιες προφλεγμονώδεις αποκρίσεις του εντέρου.^[[31],[32]]

1.2.6 ECS και αναπαραγωγικό σύστημα

Το ECS συμμετέχει ως ένα επίπεδο και στην αναπαραγωγή. Ο CB1R υπάρχει στο αντρικό (κύτταρα Leydig) και γυναικείο (ωοθήκες, μήτρα, μαστοί) αναπαραγωγικό σύστημα, συμμετέχοντας στους μεν άνδρες στην παραγωγή σπέρματος, στις δε γυναίκες στην ωοθυλακιορρηξία. Ο CB1R υπάρχει επίσης στον πλακούντα και είναι απαραίτητος για την ανάπτυξη του εμβρύου στα πρώιμα στάδια της εγκυμοσύνης.

1.2.7 ECS και σκελετός

Εκτός από τη συμμετοχή του σε ανοσοτροποποιητικά μονοπάτια, ο CB2R εμπλέκεται και στη διατήρηση της σωστής οστικής μάζας. Συναντάται σε υψηλές συγκεντρώσεις στους οστεοβλάστες και οστεοκλάστες, με τους αγωνιστές του να επιταχύνουν την παραγωγή οστεοβλαστών, αναστέλλοντας την παραγωγή οστεοκλαστών.^[[33]] Παρ’όλα αυτά, απαιτούνται ακόμα αρκετές μελέτες για τον καθορισμό της ακριβής συμμετοχής του CB2R στην παραγωγή νέων οστικών κυττάρων.

1.2.8 Ενδογενή κανναβινοειδή

Τα ενδογενή κανναβινοειδή είναι λιπίδια, τα οποία προσδένονται στους υποδοχείς κανναβινοειδών και η δράση τους προκαλεί αλλαγές στη συμπεριφορά, όμοιες ως ένα επίπεδο με αυτές που προκαλούνται από τις ψυχοδραστικές ουσίες της κάνναβης, κυρίως από την Δ⁹-THC. Τα πρώτα ενδογενή κανναβινοειδή που ανακαλύφθηκαν και έχουν μελετηθεί περισσότερο είναι η ανανδαμίδη (ΑΕΑ) και η 2-αραχιδονυλογλυκερόλη (2-AG) (Εικόνα 1). Σημαντική ιδιότητα αυτών είναι ότι τα πρόδρομα μόριά τους βρίσκονται κοντά στις κυτταρικές μεμβράνες. Έτσι, όταν παραστεί ανάγκη για παραγωγή ενδογενών κανναβινοειδών (συνήθως από ενεργοποίηση κάποιου GPCR), αυτά απελευθερώνονται έπειτα από μία ή δύο ενζυμικές αντιδράσεις στον εξωκυττάριο χώρο. Η δράση των ενδογενών κανναβινοειδών ποικίλλει. Η 2-AG έχει υψηλή αγωνιστική δράση στους υποδοχείς CB1 και CB2, εν αντιθέσει με την ανανδαμίδη που έχει μικρή αγωνιστική δράση στους CB1R και ακόμα μικρότερη στους CB2R.^[[34],[35]] Συνεπώς, σε συστήματα με χαμηλή έκφραση των υποδοχέων η ανανδαμίδη μπορεί να ανταγωνίζεται τις δράσεις πιο δραστικών αγωνιστών κανναβινοειδών.

 

Εικόνα 1. Χημική δομή ανανδαμίδης και 2-αραχιδονυλογλυκερόλης.

Παρ’όλο που η ΑΕΑ είναι το πρώτο ενδογενές κανναβινοειδές που ταυτοποιήθηκε, η
2-AG είναι το ενδοκανναβινοειδές που βρίσκεται σε μεγαλύτερη αφθονία στον εγκέφαλο.^[[36]] Τις τελευταίες δεκαετίες έχουν ανακαλυφθεί διάφορα ενδογενή αμίδια, λιπαρά οξέα και μονοακυλογλυκερόλες που φαίνεται να λειτουργούν ως μια επιπρόσθετη κατηγορία σηματοδοτικών μορίων που εμπλέκονται σε πολλές φυσιολογικές λειτουργίες. Μελέτες δείχνουν ότι τα ενδοκανναβινοειδή κατέχουν σημαντικό ρόλο στη μνήμη, στη διάθεση, στον εθισμό καθώς και σε διάφορες μεταβολικές διεργασίες, όπως η λιπόλυση, ο μεταβολισμός της γλυκόζης και η ρύθμιση του ισοζυγίου ενέργειας.^[[37]]

Η ανανδαμίδη και η 2-AG είναι παράγωγα αραχιδονικού οξέος, όμως οι διαδικασίες της σύνθεσης και της αποικοδόμησής τους στον οργανισμό διαφέρουν και διαμεσολαβούνται από διαφορετικά ένζυμα (Εικόνα 2).^[[38]] Η παραγωγή ανανδαμίδης γίνεται κυρίως από την Ν-αραχιδονυλο-φωσφατιδυλοαιθανόλη (ΝΑΡΕ), ενώ της 2-AG από 2-αραχιδονυλο-φωσφολιπίδια – από τη διφωσφορική φωσφατιδυλο-ινοσιτόλη (PIP2). Αξίζει επίσης να σημειωθεί ότι η 2-AG, εκτός από τη δράση της ως προσδέτης σε CBRs, αποτελεί σημαντικό ενδιάμεσο μεταβολικό προϊόν στη λιπιδική σύνθεση και λειτουργεί ως βασική πηγή αραχιδονικού οξέος στη σύνθεση προσταγλανδινών.^[[39]]

Η σύνθεση της ανανδαμίδης φαίνεται να πραγματοποιείται από διάφορα μεταβολικά μονοπάτια. Έχουν προταθεί τέσσερις διαδικασίες παραγωγής της ανανδαμίδης: η παραγωγή από NAPE-PLD,^[[40]] η σύνθεση από την ΝΑΡΕφωσφολιπάση C (PLC) και μια φωσφατάση,^[[41]] η υδρόλυση των ακυλομάδων από τη φωσφολιπάση Β και την ABHD4 με επακόλουθη υδρόλυση από την GDE1^[[42]] και η υδρόλυση μίας ακυλομάδας με επακόλουθη απελευθέρωση ανανδαμίδης από τη δράση μιας lyso-NAPE-PLD.^[[43]] H υδρόλυση της NAPE από τη φωσφολιπάση D ήταν η πρώτη μεταβολική πορεία για σύνθεση ανανδαμίδης που αναγνωρίστηκε σε κύτταρα.^[44] Προκύπτει έτσι, ότι εάν υπάρξει γενετική απαλοιφή της NAPE-PLD, θα μεταβληθεί αρκετά η σύνθεση της ανανδαμίδης. Ο αμέσως πιο μελετημένος τρόπος σύνθεσης ανανδαμίδης είναι η θραύση του φωσφοδιεστερικού δεσμού της ΝΑΡΕ από τη φωσφολιπάση C, με επακόλουθη αποφοσφωρυλίωση της φωσφοανανδαμίδης, ώστε να προκύψει απελευθέρωση ανανδαμίδης. Η πορεία αυτή έχει μελετηθεί εκτενέστερα σε κύτταρα του ανοσοποιητικού, όμως πραγματοποιείται και σε περιοχές του εγκεφάλου. Οι υπόλοιπες δύο πορείες σύνθεσης ανανδαμίδης έχουν ταυτοποιηθεί, αλλά ο ακριβής ρόλος τους στην παραγωγή του ενδοκανναβινοειδούς δεν έχει εξακριβωθεί και χρίζει περαιτέρω μελέτης.^[[44]] Τα συνθετικά μονοπάτια της 2-AG είναι απλούστερα από αυτά της ανανδαμίδης. Το μεγαλύτερο μέρος της 2-AG φαίνεται να παράγεται από την υδρόλυση της PIP2 -που είναι παράγωγο αραχιδονικού- από τη φωσφολιπάση Β και εν συνέχεια, υδρόλυση της συντιθέμενης διακυλογλυκερόλης από μια λιπάση (λιπάση διακυλογλυκερόλης-DAGL). Ένας δεύτερος τρόπος σύνθεσης είναι η διάσπαση της πρόδρομης φωσφατιδυλοινοσιτόλης από τη φωσφολιπάση Α ακολουθούμενη από υδρόλυση φωσφοεστερικού δεσμού από τη lyso-φωσφολιπάση C.^[[45]]

Η αποικοδόμηση της ανανδαμίδης στο ΚΝΣ γίνεται κυρίως από την αμινο-υδρολάση των λιπαρών οξέων (FAAH).^[[46]] Το ένζυμο αυτό αποικοδομεί διάφορα αμίδια λιπαρών οξέων, μεταξύ των οποίων την παλμιτική και την ολεϊκή αιθανολαμίδη. Ένας δεύτερος τρόπος είναι μέσω οξείδωσης από την κυκλοοξυγενάση 2 (COX-2) και δημιουργία προσταμιδίων.^[[47]] Η COX-2 είναι αρκετά πιο εκλεκτική ως προς την ανανδαμίδη σε σχέση με τις ακυλο-αιθανολαμίδες, άρα η αναστολή της COX-2 αποτελεί πιο αποτελεσματικό τρόπο αύξησης των επιπέδων της ανανδαμίδης από ότι η αναστολή της FAAH.^[[48]] Ένα ακόμη πιθανό μονοπάτι αποικοδόμησης της ανανδαμίδης είναι μέσω της N-acylethanolamine-hydrolyzing acid amidase (NAAA).^[[49]] Η αναστολή της FAAH πιθανά ευνοεί το μεταβολισμό της ανανδαμίδης από τις άλλες δύο οδούς, κάτι που ίσως να επηρεάσει κάποιες κυτταρικές λειτουργίες ανεξάρτητες από τη δέσμευση σε υποδοχείς κανναβινοειδών.

Η αποικοδόμηση της 2-AG πραγματοποιείται κυρίως από τρία υδρολυτικά ένζυμα: τη λιπάση της μονοακυλογλυκερόλης (MGL) και τις υδρολάσες ABHD6 και ABHD12.^[[50]] H 2-AG μπορεί επίσης να οξειδωθεί από τη COX-2 και υπό κατάλληλες συνθήκες να υδρολυθεί από τη FAAH. Τα υδρολυτικά ένζυμα εντοπίζονται σε διαφορετικές κυτταρικές περιοχές. Η MGL είναι ευρέως κατανεμημένη στο νευρικό σύστημα των ενηλίκων, βρίσκεται κυρίως στις νευρικές απολήξεις των κυττάρων^[[51]] και είναι υπεύθυνη για το μεγαλύτερο μέρος της υδρόλυσης της 2-AG στον εγκέφαλο. Αναστολή της MGL συνεπάγεται αύξηση των επιπέδων της 2-AG και της αλληλεπίδρασής της με τους CB1Rs,^[[52]] ενώ παρατηρείται μείωση των επιπέδων αραχιδονικού οξέος που είναι απαραίτητο για τη σύνθεση προσταγλανδινών. Συνεπώς, με την αναστολή της MGL μειώνονται οι φλεγμονώδεις αντιδράσεις που οφείλονται στη δράση των προσταγλανδινών. Η ABHD6 εντοπίζεται στους δενδρίτες των διεγερτικών νευρώνων στο φλοιό του εγκεφάλου και η αναστολή της αυξάνει τα επίπεδα της 2-AG και τη δέσμευση αυτής με τους CB1Rs στο ΚΝΣ.^[[53],[54]^] Το άλλο ένζυμο που συμμετέχει στην αποικοδόμηση της 2-AG στον εγκέφαλο είναι η ABHD12. Παρ’όλο που ο ρόλος της στο μεταβολισμό της 2-AG δεν έχει πλήρως εξακριβωθεί, έχει βρεθεί ότι διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην αποικοδόμηση των μεγάλων σε μήκος αλυσίδων λυσο-φωσφατιδυλοσερίνης.^[[55]] Δυσλειτουργία του ενζύμου αυτού στους ανθρώπους, φαίνεται να σχετίζεται με το νευροεκφυλιστικό σύνδρομο PHARC.^[[56]]

Τόσο η ανανδαμίδη, όσο και η THC διαθέτουν σχετικά μικρή αγωνιστική δράση και υπό συνθήκες χαμηλής ενεργότητας των υποδοχέων CB1R ενδέχεται να ανταγωνίζονται την αγωνιστική δράση της 2-AG.^[[57]^] Όμως, έχει παρατηρηθεί ότι σε κάποια συστήματα η ΤΗC και η ανανδαμίδη έχουν μεγάλη αγωνιστική δράση.^[[58]] Φαίνεται, λοιπόν, ότι οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ κανναβινοειδών και THC δεν περιορίζονται στην απλή ανταγωνιστική δράση, με σκοπό την κατάληψη ενός υποδοχέα, αλλά είναι αρκετά πολυπλοκότερες.

Εικόνα 4. Συνοπτική απεικόνιση βιοσύνθεσης και αποικοδόμησης των ΑΕΑ και 2-AG.

1.3 Χαρακτηριστικά φυτού κάνναβης

1.3.1 Μέρη κάνναβης

Το φυτό της κάνναβης διαθέτει μεγάλο ριζικό σύστημα, το οποίο μπορεί να έχει μέγεθος περίπου ίσο με αυτό του τμήματος του φυτού που βρίσκεται πάνω από την επιφάνεια του εδάφους. Το μεγάλο μέγεθος των ριζών και του βλαστού εξυπηρετεί στην πρόσβαση του φυτού στα υπόγεια ύδατα και την ισχυρή σταθεροποίηση του στο έδαφος, καθώς βοηθά το φυτό να παραμένει σε όρθια θέση και να αντέχει το βάρος των κλαδιών και των ανθών. Το ριζικό σύστημα έχει λευκό χρώμα και διαθέτει τριχίδια που απορροφούν νερό και θρεπτικά συστατικά από το έδαφος. Αν σε κάποιο φυτό οι ρίζες αποκτήσουν καφέ απόχρωση, αυτό υποδεικνύει ότι το φυτό δεν είναι υγειές. Το μέγεθος του βλαστού κυμαίνεται από 0,2 έως 6 μέτρα, όμως τις περισσότερες φορές δεν ξεπερνά τα 3 μέτρα.

Τα φύλλα του φυτού έχουν παλαμοειδές σχήμα και διαθέτουν πριονισμένα άκρα. Τα κύρια τμήματα τους είναι τα εξής:

• Η ακτίνα, που βρίσκεται στο πάνω μέρος του φύλλου, έχει φωτεινό πράσινο χρώμα και δέχεται άμεσα την ακτινοβολία του φωτός.
• Ο φάκελος, που βρίσκεται στο κάτω μέρος του φύλλου και έχει ανοικτό πράσινο χρώμα.
• Ο μίσχος, που αποτελεί το σημείο στο οποίο το φύλλο ενώνεται με τον βλαστό.
• Τα παράφυλλα, που αποτελούν ένα σύνολο φύλλων που βρίσκεται στη βάση του μίσχου.
• Τα φυλλάρια, που είναι μικρά ξεχωριστά τμήματα που απαρτίζουν το φύλλο.

Στο φυτό της κάνναβης το τμήμα που συλλέγεται και καταναλώνεται είναι τα άνθη των θηλυκών φυτών (Εικόνα 3). Τα θηλυκά άνθη αποτελούνται από την ουρά, τον ύπερο και το «δισκοπότηρο». Η ουρά είναι το τμήμα του άνθους που βρίσκεται στο τέλος του φυτού και συχνά αναφέρεται ως «μάτι». Το «δισκοπότηρο» είναι το τμήμα του άνθους που βρίσκονται οι ωοθήκες του φυτού και διαθέτει υψηλές συγκεντρώσεις κανναβινοειδών. Ο ύπερος είναι ένα σύνολο μικρών τριχών που βρίσκονται δίπλα από τις ωοθήκες. Στα πρώιμα στάδια ανάπτυξης του φυτού οι τρίχες αυτές έχουν λευκό χρώμα, όμως όσο αυτό αναπτύσσεται γίνονται κόκκινες, πορτοκαλί, κίτρινες ή καφέ. Τα αρσενικά άνθη έχουν αρκετές διακλαδώσεις και διαθέτουν τους στύμονες, στους οποίους βρίσκεται η γύρη που χρησιμοποιείται για τη γονιμοποίηση των θηλυκών ανθών. Πολύ σημαντικό μέρος του φυτού είναι τα τριχίδια. Αυτά είναι μικροί σε μέγεθος αδένες, στους οποίους παράγεται η ρητίνη του φυτού. Βρίσκονται κυρίως στα άνθη, αλλά επίσης εντοπίζονται στους μίσχους και στα φύλλα και είναι πλούσια σε κανναβινοειδή. Όπως αναλύεται και παρακάτω, το φυτό της κάνναβης (οικογένεια Canabaceae) διακρίνεται σε τρία υποείδη (Εικόνα 4): την Cannabis sativa, την Cannabis indica και την Cannabis ruderalis.^[[59],[60]]

Εικόνα 5. Άνθος κάνναβης.

1.3.2 Cannabis sativa

Πρόκειται για το πιο γνωστό και συχνά χρησιμοποιούμενο σε μελέτες είδος από τα τρία. Είναι αρκετά μεγάλο σε μέγεθος αγγίζοντας ανά περίπτωση τα 4,5 μέτρα. Το είδος αυτό δεν έχει πολύ πυκνό φύλλωμα, ενώ τα φύλλα του είναι αρκετά ευαίσθητα και οι σπόροι του λείοι. Είναι πιο ανοικτόχρωμο πράσινο συγκριτικά με τα άλλα δύο είδη και τα φύλλα έχουν πριονισμένο σχήμα σα μακριές στενές λεπίδες. Το σχήμα αυτό εξυπηρετεί τη μεγαλύτερη ροή του αέρα μέσα από τα φύλλα που έχει ως αποτέλεσμα μικρότερο κίνδυνο εμφάνισης μυκήτων στα τροπικά κλίματα, όπου συναντάται. Το είδος αυτό έχει τη μεγαλύτερη σε διάρκεια περίοδο ωρίμανσης από τα τρία, φτάνοντας μέχρι και τους έξι μήνες. Παρατηρείται συχνότερα στην Ινδία, στην Ταϊλάνδη, στη Νιγηρία, στο Μεξικό και στην Κολομβία. Οι γενικότερες ιδιότητες για τις οποίες είναι γνωστό είναι ως αγχολυτικό, αντικαταθλιπτικό, μέσο αντιμετώπισης χρόνιων πόνων καθώς και μέσο αύξησης της συγκέντρωσης και βελτίωσης της δημιουργικότητας.

1.3.3 Cannabis indica

Το είδος αυτό χαρακτηρίζεται από φυτά που είναι μικρά σε μέγεθος με αρκετά πυκνό φύλλωμα και άνθη, καθώς και φαρδιά φύλλα που έχουν σκούρο πράσινο χρώμα. Προέρχεται και συναντάται συχνότερα στο Πακιστάν, στο Αφγανιστάν, στην Ινδία, στο Μαρόκο και στο Θιβέτ. Η περίοδος ωρίμανσής του είναι περίπου 6-8 εβδομάδες. Είναι γνωστό για πρόκληση αυξημένης μυϊκής χαλάρωσης, μείωση της ναυτίας, μείωση των οξέων πόνων και αύξηση της όρεξης.

1.3.4 Cannabis ruderalis 

Η ποικιλία αυτή αποτελεί το τρίτο είδος κάνναβης, το οποίο είναι και το λιγότερο γνωστό. Αποτελείται από φυτά πολύ κοντά σε ύψος που δε ξεπερνούν τα 50-60 εκατοστά. Διαθέτει αρκετά πυκνό φύλλωμα, όπως και το είδος indica. Η Cannabis ruderalis έχει μικρή περίοδο ανθοφορίας (20-30 ημέρες), διότι συνήθως αναπτύσσεται σε περιοχές με αντίξοες καιρικές συνθήκες το μεγαλύτερο μέρος του χρόνου (π.χ. κεντρική Ρωσία). Το είδος αυτό χρησιμοποιείται κυρίως για διασταύρωση με άλλα είδη για τη δημιουργία υβριδικών φυτών με συγκεκριμένες ιδιότητες. Συνήθως δεν έχει τη ψυχοτρόπο δράση που συναντάται στα άλλα δύο είδη.

Εικόνα 6. Cannabis sativa, Cannabis indica και Cannabis ruderalis.

Το κοινό χαρακτηριστικό και των τριών ειδών είναι η ύπαρξη ουσιών που ονομάζονται κανναβινοειδή ή ακριβέστερα φυτοκανναβινοειδή. Ανάμεσα στα είδη, το προφίλ και η ποσότητα συγκεκριμένων φυτοκανναβινοειδών διαφέρουν σε μεγάλο βαθμό. Ένα από τα βασικότερα φυτοκανναβινοειδή είναι η THC που διαθέτει ψυχοτρόπο δράση. Η παρουσία της μας βοηθά να διαχωρίσουμε την κάνναβη (μαριχουάνα) από την κλωστική κάνναβη (hemp). Οι ποικιλίες φυτών μαριχουάνας παράγουν την THC σαν κύριο κανναβινοειδές, με τα επίπεδα της να φτάνουν έως το 20%-30% της ξηρής μάζας των ανθών κάνναβης. Αν τα επίπεδα του φυτού σε THC είναι κάτω από 0,3%, τότε η κατανάλωσή της θεωρείται μη ψυχοδραστική και το φυτό αυτό θεωρείται hemp. Γενικά, τα φυτά της μαριχουάνας διαθέτουν μεγαλύτερα επίπεδα κανναβινοειδών και αναπτύσσουν πολλά άνθη και κλαδιά που τους δίνουν θαμνώδη μορφή. Τα φυτά που χρησιμοποιούνται ως πηγή κλωστικής κάνναβης διαθέτουν μικρότερα επίπεδα κανναβινοειδών, λιγότερα κλαδιά και άνθη και είναι μεγαλύτερα σε ύψος, αφού καλλιεργούνται με σκοπό την παραγωγή ινών.

1.3.5 Καλλιέργεια κάνναβης

H Cannabis sativa είναι ένα φυτό που προσφέρει ετήσια συγκομιδή και μπορεί να αναπτυχθεί επιτυχώς τόσο σε εξωτερική, όσο και εσωτερική καλλιέργεια. Κατά την καλλιέργεια σε εσωτερικό χώρο είναι δυνατή η ρύθμιση του χρόνου έκθεσης των φυτών στο φως, επομένως προκαλείται συχνότερα η άνθηση και η ωρίμανση αυτών σε σχέση με εκείνων της εξωτερικής καλλιέργειας. Έτσι, δίνεται η δυνατότητα συγκομιδής 3 ή/και 4 φορές το χρόνο σε εσωτερική καλλιέργεια, ενώ στην παραδοσιακή εξωτερική καλλιέργεια η συγκομιδή πραγματοποιείται ετησίως μετά από ωρίμανση 5-7 μηνών, ανάλογα με την καλλιεργήσιμη ποικιλία. Σε εξωτερικό χώρο η καλλιέργεια νέας σοδειάς ξεκινά συνήθως στα τέλη Μαρτίου με αρχές Απριλίου και διαρκεί μέχρι το Νοέμβριο ή τις αρχές Δεκεμβρίου. Τα αρσενικά και θηλυκά άνθη εμφανίζονται δύο με τρεις μήνες -περίπου στα μέσα Ιουλίου- μετά τη φύτευση τους.^[[61]]

Στις εσωτερικές καλλιέργειες της Cannabis sativa οι περιβαλλοντικές συνθήκες είναι τροποποιήσιμες κάτι που επιτρέπει τον πλήρη έλεγχο της ανάπτυξης των φυτών και φυσικά της ποιότητας και ποσότητας της κάνναβης που συλλέγεται. Αυτό είναι πολύ σημαντικό, ειδικά όταν καλλιεργείται κάνναβη με ένα συγκεκριμένο χημικό προφίλ για φαρμακευτική χρήση. Η ένταση της ακτινοβολίας του φωτός, ο χρόνος έκθεσης των φυτών στο φως, η υγρασία, η θερμοκρασία, τα επίπεδα διοξειδίου του άνθρακα και η κατάλληλη κυκλοφορία του αέρα στο χώρο της καλλιέργειας είναι καίριας σημασίας για την ανάπτυξη της κάνναβης.

Οι χρονικές περίοδοι κατά τις οποίες τα φυτά εκτίθενται στο φως είναι πολύ σημαντικές για τη ρύθμιση της φυτικής ανάπτυξης και άνθησης της κάνναβης. Οι ιδανικές συνθήκες για τη φυτική ανάπτυξη της Cannabis sativa περιλαμβάνουν την έκθεση σε φως για >18 ώρες και τη διατήρηση στο σκοτάδι για <6 ώρες. Η άνθηση της Cannabis sativa προκύπτει μετά από 12 ώρες.^[[62]] Μεγάλη σημασία έχει και το ποσοστό υγρασίας για την εξέλιξη των φυτών, από την πρώτη βλάστηση των σπόρων έως και τη συγκομιδή, καθώς τα νεαρά φυτά απαιτούν υψηλότερα επίπεδα υγρασίας σε σχέση με τα πιο ανεπτυγμένα. Τα φυτά στο πρώιμο στάδιο ανάπτυξή τους κατά τη μεταφύτευσή τους στην καλλιέργεια και μέχρι τη σταθεροποίηση του ριζικού συστήματος χρειάζονται τακτικό ψέκασμα με νερό για να διατηρούνται υψηλά τα ποσοστά της υγρασίας (70-75%). Σε ανεπτυγμένα φυτά που ανθοφορούν η υγρασία ρυθμίζεται σε χαμηλότερα επίπεδα (55-60%). Η συχνότητα ποτίσματος του φυτού εξαρτάται από παράγοντες, όπως το στάδιο ανάπτυξης του φυτού, το μέγεθος του φυτού, τη θερμοκρασία, την υγρασία κ.α. Στα πρώτα στάδια ανάπτυξης συνιστάται η διαρκής διατήρηση της υγρασίας στο χώμα. Πριν το επόμενο πότισμα βέβαια το επιφανειακό τμήμα του χώματος θα πρέπει να μην είναι υγρό. Επίσης, απαραίτητη είναι η συνεχής κυκλοφορία του αέρα σε ένα κλειστό περιβάλλον καλλιέργειας. Απαιτείται δηλαδή μια συνεχής κίνηση ατμών νερού και αέρα ανάμεσα από τις επιφάνειες των φύλλων, που βοηθά στη διατήρηση της σωστής θερμικής αγωγιμότητας των φύλλων, καθώς και στη διατήρηση των αποθεμάτων ενέργειάς τους. Σημαντικό κομμάτι της παραγωγής είναι και ο προσδιορισμός του κατάλληλου χρόνου συλλογής του προϊόντος, ώστε να επιτευχθεί η επιθυμητή χημική σύστασή του. Γι’ αυτό θα πρέπει να γίνεται καθημερινή ανάλυση των κανναβινοειδών που εμπεριέχονται σε διάφορα μέρη του φυτού. To περιεχόμενο σε THC φτάνει στα υψηλότερα επίπεδα όταν το φυτό ανθίζει και αρχίζει και φθίνει μετά από μία στάσιμη περίοδο δύο εβδομάδων. Μια οπτική ένδειξη ωρίμανσης του φυτού είναι η αλλαγή χρώματος των στιγμάτων, τα οποία μικραίνουν σε μέγεθος και παίρνουν μια καφέ απόχρωση.

1.4 Χημική ταξινόμηση

Χημικά, η Cannabis sativa μπορεί να διαχωριστεί σε τρεις διαφορετικούς φαινότυπους, ανάλογα με την περιεκτικότητά της στα δυο κυριότερα κανναβινοειδή, Δ⁹-THC και CBD. Ο πρώτος τύπος έχει ως κύριο κανναβινοειδές τη Δ⁹-THC και διαθέτει πολύ μικρά επίπεδα CBD (<0,5%) (δηλαδή Δ⁹-THC/CBD>>1). Ο δεύτερος τύπος αποτελεί μία ενδιάμεση κατάσταση, με κύριο κανναβινοειδές την CBD ,αλλά και με παρουσία Δ⁹-THC σε διάφορες συγκεντρώσεις (δηλαδή κατά προσέγγιση Δ⁹-THC/CBD~1). Ο τρίτος χημικός τύπος, που αντιστοιχεί στην κλωστική κάνναβη (hemp), περιέχει πολύ χαμηλά επίπεδα Δ⁹-THC (δηλαδή Δ⁹-THC/CBD<<1). Το hemp περιέχει κυρίως μη ψυχοδραστικά κανναβινοειδή, όπως CBD και κανναβιγερόλη (CBG).^[[63],[64]^] Παρ’όλο που οι περιβαλλοντικές συνθήκες στις οποίες γίνεται η καλλιέργεια του φυτού είναι εξαιρετικά σημαντικές για τον καθορισμό του περιεχομένου σε κανναβινοειδή στα διάφορα μέρη του φυτού και στα διάφορα στάδια ανάπτυξής του,^[[65]] η αναλογία CBD/Δ-⁹THC καθορίζεται και γενετικά, από την ποικιλία του φυτού που επιλέγεται για καλλιέργεια.^[[66]]

1.4.1 Κανναβινοειδή εν συντομία

Κανναβινοειδή ονομάζονται τα φυσικά προϊόντα που απομονώνονται από την C.sativa και παρουσιάζουν στη δομή τους τον τυπικό τερπενοφαινολικό σκελετό που αποτελείται από 21 άτομα C. Από την έναρξη της χημικής μελέτης της C.sativa έχουν απομονωθεί περίπου 120 κανναβινοειδή, τα οποία κατηγοριοποιούνται σε 11 τύπους: Δ⁹-trans-τετραϋδροκανναβινόλη (Δ⁹-THC), Δ⁸-trans-τετραϋδροκανναβινόλη (Δ⁸-THC), κανναβιγερόλη (CBG), κανναβιχρωμίνη (CBC), κανναβιδιόλη (CBD), κανναβινοδιόλη (CBND), κανναβιελσοΐνη (CBE), κανναβικυκλόλη (CBL), κανναβινόλη (CBN), κανναβιτριόλη (CBT) και διάφοροι άλλοι τύποι κανναβινοειδών.

  1.4.1.1 Κανναβινοειδή οξέα

Τα κανναβινοειδή οξέα είναι από τους πρωταρχικούς μεταβολίτες που εντοπίζονται στο φυτό της κάνναβης. Το πιο γνωστό από αυτά το τετραϋδροκανναβινολικό οξύ (THCA) (Εικόνα 5), παράγεται από τους αδένες που υπάρχουν στα τριχίδια του φυτού και μετατρέπεται σε THC μετά από αποκαρβοξυλίωση που προκαλείται είτε από την έκθεση σε ακτινοβολία UV, είτε από τη μακρά αποθήκευση του προϊόντος μετά την ανάπτυξή του, είτε από επίδραση της θερμοκρασίας. Τα οξέα αυτά δε διαθέτουν ψυχοτρόπο δράση. Πέρα από το THCA και τα υπόλοιπα οξέα αποτελούν πρόδρομα μόρια άλλων γνωστών κανναβινοειδών. Για παράδειγμα, το τετραϋδροκανναβιβαρινικό οξύ είναι πρόδρομη ένωση της τετραϋδροκανναβιβαρίνης και το κανναβιγερολικό οξύ της κανναβιγερόλη. Το THCA και το CBGA σύμφωνα με μελέτες φαίνεται να προκαλούν απόπτωση σε κύτταρα εντόμων.^[[67]] Τα κανναβινοειδή οξέα ενεργοποιούν τους διαύλους transient receptor potential melastatin 8 (TRPM8) και γενικά διεγείρουν ή απευαισθητοποιούν μεγάλο εύρος των διαύλων TRP. Το THCA και το CBGA φαίνεται να αναστέλλουν κάποια ένζυμα που είναι υπεύθυνα για την αποικοδόμηση των κανναβινοειδών, καθώς και τις κυκλοξυγενάσες 1 και 2. Έτσι, διεγείρουν το ενδοκανναβινοειδές σύστημα, αυξάνοντας παράλληλα και τα επίπεδα ενδογενών κανναβινοειδών.^[[68]]

Εικόνα 7. Χημική δομή τετραϋδροκανναβινολικού οξέος.

 1.4.1.2 Κανναβιγερόλη

Η κανναβιγερόλη (Εικόνα 6) είναι το πρώτο κανναβινοειδές που απομονώθηκε από την κάνναβη και δε διαθέτει ψυχοτρόπο δράση.^[[69]] Παρά την έλλειψη ψυχοτρόπων δράσεων, η κανναβιγερόλη πιθανόν να διεγείρει διάφορους υποδοχείς που εμπλέκονται με τη φλεγμονή, τον πόνο και την ευαισθησία σε αλλαγές της θερμοκρασίας. Επιπλέον, έχει ανταγωνιστική δράση σε υποδοχείς transient receptor potential vanilloid 8 (TRPV8) και διεγείρει τους TRPV1, TRPV2, TRPA1, TRPV3 και TRPV4, ενώ πιθανά ενεργοποιεί και α₂-αδρενεργικούς υποδοχείς. Επιπλέον, η κανναβιγερόλη μπορεί να ανταγωνίζεται την ενεργοποίηση υποδοχέων σεροτονίνης και υποδοχέων CB1. ^{[[70],[71],[72],[73]]}

Εικόνα 8. Χημική δομή κανναβιγερόλης.

  1.4.1.3 Δ⁹-THC

Η THC (Εικόνα 7) είναι μερικός αγωνιστής των υποδοχέων CB1 και CB2, με υψηλή χημική συγγένεια και με τους δύο. Έχει τη δυνατότητα να διεγείρει τους υποδοχείς CB2, οδηγώντας στην ελάττωση της ανάπτυξης κάποιων ειδών καρκίνου και στη μείωση ως ένα βαθμό οιδημάτων και πόνων που σχετίζονται με αρθρίτιδες. Η διέγερση των CB2R φαίνεται να μη σχετίζεται με τις ψυχοτρόπες δράσεις της THC. Πέρα από τη δράση της σε υποδοχείς CB, η THC αναστέλλει τον υποδοχέα 5-ΗΤ3Α, βοηθά στην ενεργοποίηση του υποδοχέα γλυκίνης, αυξάνει την ενδοκυτταρική συγκέντρωση ασβεστίου μέσω των TRPA1 και TRPV2 και μπορεί να μειώσει τη συγκέντρωση ασβεστίου μέσω του TRPM8.^{[[74],[75],[76],[77]]}

Η λήψη THC παρεντερικά προσφέρει σημαντικά αποτελέσματα όσον αφορά το άγχος, την κατάθλιψη και γενικότερα τη διάθεση του ατόμου. Σε νέους χρήστες παρατηρείται πιο συχνά μια πρόκληση άγχους κάτι που δε φαίνεται να συμβαίνει με τους χρόνιους χρήστες, ενώ φαίνεται επίσης ότι η THC δε σχετίζεται με ανάπτυξη καταθλιπτικών τάσεων και άγχους σε μεταγενέστερο χρόνο.^{[[78],[79],[80],[81]]}

Εικόνα 9. Χημική δομή Δ⁹-τετραϋδροκανναβινόλης.

1.4.1.4 CBD

Η κανναβιδιόλη (Εικόνα 8) αποτελεί το κύριο μη ψυχοδραστικό κανναβινοειδές, καθώς και κύριο κανναβινοειδές της κλωστικής κάνναβης (hemp). Η CBD διαθέτει σχετικά χαμηλή συγγένεια με τους CBR, όμως η δράση της δεν είναι αμελητέα. Φαίνεται να έχει αγωνιστική δράση στους υποδοχείς TRPV1 και υποδοχείς σεροτονίνης 1Α (5-ΗΤ1Α) και να ενισχύει τη δράση υποδοχέων αδενοσίνης.^[[82]] H CBD συνδέεται με ποικίλες φαρμακολογικές δράσεις και θεωρείται ότι μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως αντισπασμωδικός, αντιφλεγμονώδης, αντιοξειδωτικός και αντιψυχωσικός παράγοντας. Έχει νευροπροστατευτικές δράσεις και μπορεί να χρησιμεύσει σε διάφορες νευρολογικές και νευροεκφυλιστικές ασθένειες. Παρατηρήθηκε επίσης ότι η CBD έχει την ικανότητα να αντιτίθεται στις δράσεις της κάνναβης σε περίπτωση υπερδοσολογίας.^[[83]]

Εικόνα 10. Χημική δομή κανναβιδιόλης.

 1.4.1.5 Κανναβιχρωμίνη

Μπορεί να υπάρξει σε μεγάλες ποσότητες σε διάφορες ποικιλίες του φυτού. Μελέτες έδειξαν οτι μπορεί να προκαλέσει ισχυρή αντιφλεγμονώδη δράση σε οιδήματα ζώων, αλλά όχι μέσω μηχανισμών που χρησιμοποιούν τους υποδοχείς κανναβινοειδών.^[[84]] Έχει δειχθεί ότι αντιδρά με δίαυλους TRP (TRPA1, TRPV1-4, TRPV8). Σε αντίθεση με την CBD η κανναβιχρωμίνη πιθανόν ενισχύει τη δράση της THC, επιδεινώνοντας έτσι τις ψυχοτρόπους δράσεις της σε περίπτωση υπερδοσολογίας.^[[85]^]

1.4.1.6 Κανναβινόλη

Η κανναβινόλη (Εικόνα 9) αποτελεί προϊόν αποικοδόμησης της THC, γεγονός που μπορεί να αποτελέσει ένδειξη για την ηλικία ενός προϊόντος κάνναβης ή για τον τρόπο και το χρόνο που αυτό έχει αποθηκευτεί μετά τη συλλογή του. Η κανναβινόλη συνδέεται λιγότερο σε υποδοχείς CB1 και CB2 σε σχέση με την THC, με τη χημική συγγένειά της να είναι μεγαλύτερη με τους CB2R σε σχέση με τους CB1R. H 11-hydroxy-CBN αποτελεί σημαντικό μεταβολίτη της κανναβινόλης που δείχνει να έχει μεγαλύτερη συγγένεια με τους CB1Rs.^[[86]] Ενδιαφέροντα αποτελέσματα εμφανίζουν κάποιες μελέτες που ερευνούν την ικανότητα της κανναβινόλης να αναστέλλει διάφορα ένζυμα, όπως η κυκλοξυγενάση, η λιποξυγενάση, καθώς και πολλά ένζυμα του κυτοχρώματος p450 (CYP1A1, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP3A4, CYP3A5, CYP2A6, CYP2D6, CYP1B1 και CYP3A7). H κανναβινόλη είναι επίσης πιθανό να διεγείρει τη δράση των φωσφολιπασών.

Εικόνα 9. Χημική δομή κανναβινόλης.

1.5 Κάπνισμα, άτμιση και χρήση κάνναβης

Από το φυτό της κάνναβης έχουν απομονωθεί ανά τα χρόνια πάνω από 120 διαφορετικά κανναβινοειδή. Όμως, στη πλειοψηφία των προϊόντων κάνναβης, κυρίαρχα κανναβινοειδή είναι η THC και η CBD. Τα προϊόντα της κάνναβης μπορούν σήμερα να διαχωριστούν σε αυτά που κυριαρχεί η THC, σε αυτά που κυριαρχεί η CBD και σε αυτά που αποτελούν υβριδικά σκευάσματα, δηλαδή αυτά που διαθέτουν υψηλές συγκεντρώσεις και από τα δύο.^[[87]] Μελετώντας την εξέλιξη της χρήσης του φυτού, παρατηρείται ότι η χρήση γίνεται κυρίως με το κάπνισμα των αποξηραμένων ανθών και φύλλων της κάνναβης, της ρητίνης που παράγεται από τα τριχίδια στις άκρες των ανθών (χασίς), καθώς και του πυκνού εκχυλίσματος της ρητίνης (χασισέλαιο). Το κάπνισμα συνήθως πραγματοποιείται σε μορφή τσιγάρου (joints, blunts), με χρήση πίπας ή χρήση πίπας όπου ο ατμός διέρχεται από νερό (bong). Ο σκοπός χρήσης της τελευταίας είναι το φιλτράρισμα του καπνού της κάνναβης όταν αυτός διέλθει από το νερό, έτσι ώστε να μειώνεται η εισπνοή διαφόρων τοξινών (χημικά κατάλοιπα, υδρογονάνθρακες κ.α.) που σχετίζονται με την παραδοσιακή καύση της κάνναβης σε μορφή τσιγάρου. Παρ’όλα αυτά, η αποτελεσματικότητα αυτού του φιλτραρίσματος είναι συχνά αμφισβητήσιμη.^[[88]]

Παραδοσιακά το κάπνισμα κάνναβης είναι το πιο σύνηθες, ωστόσο αρκετοί χρήστες κάνναβης επιθυμούν πλέον να χρησιμοποιούν συσκευές ατμίσματος. Αυτές οι συσκευές θερμαίνουν αποξηραμένη κάνναβη ή εκχυλίσματα κάνναβης (έλαια, πάστες κ.α.) και με τη θέρμανση ατμοποιούνται διάφορα τερπένια και κανναβινοειδή που στη συνέχεια εισπνέονται. Οι συσκευές άτμισης λειτουργούν σε θερμοκρασίες που δεν καίνε την κάνναβη, εκθέτοντας έτσι τους χρήστες σε λιγότερες τοξίνες, όπως το μονοξείδιο του άνθρακα, σε σχέση με τις μεθόδους καπνίσματος της κάνναβης. Εκτός βέβαια από την αποφυγή της καύσης, η άτμιση προσφέρει καλύτερη γεύση και αυξημένες δυνατότητες κάλυψης της έντονης μυρωδιάς της κάνναβης, προσφέροντας μ’αυτό τον τρόπο διακριτικότητα στο χρήστη. Επίσης, η άτμιση προτιμάται από πολλούς, διότι προσφέρει τις περισσότερες φορές πιο ισχυρά φαρμακολογικά αποτελέσματα.^{[[89],[90],[91]]}

Οι συσκευές άτμισης κάνναβης κυκλοφορούν σε διάφορα σχήματα, μεγέθη και σχέδια. Πρακτικά χωρίζονται σε δύο κατηγορίες συσκευών: τα dab pens και τους ατμοποιητές. Τα dab pens έχουν συνήθως μέγεθος στυλό και χρησιμοποιούνται για την άτμιση εκχυλισμάτων κάνναβης, που καλούνται dabs και λαμβάνονται από εκχύλιση με βουτάνιο. Το εκχύλισμα αυτό, αναφέρεται και ως butane hash oil ή butane honey oil (BHO) και μπορεί να λάβει διάφορες μορφές. Μπορεί να είναι σε μορφή ενός παχύρρευστου υγρού, αλλά και σε μορφή ενός σκληρού, σχεδόν γυαλιστερού στερεού. Για τα dabs χρησιμοποιούνται διάφοροι όροι στη καθομιλουμένη, μεταξύ των οποίων είναι τα ”budder”, ”earwax”, ”honeycomb”, ”shatter” και άλλα.^[[92]] Οι ατμοποιητές, από την άλλη πλευρά, ποικίλλουν κυρίως ως προς το μέγεθος τους και μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την άτμιση εκχυλισμάτων κάνναβης, αλλά και την άτμιση αποξηραμένων ή υγρών μορφών κάνναβης. Ο μηχανισμός λειτουργίας και για τους δύο τύπους συσκευών συνήθως περιλαμβάνει μια μικρή μπαταρία, ένα υλικό θέρμανσης, το θάλαμο που γίνεται η παραγωγή των ατμών, ένα φυσίγγιο με το προϊόν και μία υποδοχή για το στόμα του χρήστη (Εικόνα 10). Η διαδικασία της άτμισης περιλαμβάνει τη θέρμανση του προϊόντος, ώστε να παραχθεί ένα αερόλυμα, το οποίο στη συνέχεια εισπνέεται και απορροφάται από το αναπνευστικό σύστημα.^[[93]] Οι συσκευές άτμισης κάνναβης διαθέτουν αρκετά κοινά στοιχεία με τις συσκευές των ηλεκτρονικών τσιγάρων και άλλες συσκευές άτμισης νικοτίνης. Συγκεκριμένα, οι συσκευές που διαθέτουν προγεμισμένα φυσίγγια υγρών προϊόντων -αναφέρονται και ως ‘pod-mods’ και μπορεί να εμπεριέχουν νικοτίνη ή/και κάνναβη- έχουν γίνει σε μεγάλο βαθμό εύχρηστες κι αρκετά προσβάσιμες στη νεανική κοινότητα και τους εφήβους.^[[94]] Οι ατμοποιητές και οι συσκευές ηλεκτρονικών τσιγάρων μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την κατανάλωση διαφόρων ψυχοδραστικών ουσιών, όπως η συνθετική  κάνναβη (π.χ. K2/’spice’), το LSD και άλλα.^[[95]]

Αρκετές μελέτες υποδεικνύουν ότι κατά την ατμοποίηση κάνναβης παράγονται λιγότερες τοξικές χημικές ουσίες σε σχέση με το κλασικό κάπνισμα κάνναβης. Η άτμιση κάνναβης αναπαριστά ένα νέο, λιγότερο βλαβερό ή πιο υγιεινό τρόπο κατανάλωσης κάνναβης. Παρ’όλα αυτά, η χρήση εκχυλισμάτων αρκετά συμπυκνωμένων με μεγάλη περιεκτικότητα σε δραστικές ουσίες έχει συσχετισθεί με αυξημένη πιθανότητα εμφάνισης νοητικών και σωματικών προβλημάτων υγείας, όπως παρανοϊκές τάσεις, ψυχωτικά επεισόδια, υπερέμεση και άλλα.^[[96]] Επίσης, είναι σημαντικό να αναφερθεί ότι δεν υπάρχουν ακόμη σαφή δεδομένα που να μας βοηθούν στη σύγκριση των μακροπρόθεσμων συνεπειών της άτμισης κάνναβης στον οργανισμό σε σχέση με αυτές από το κοινό κάπνισμα κάνναβης.^[[97]]

Η νεανική κοινότητα θεωρεί την κάνναβη ως μία από τις λιγότερο επιβλαβής ψυχοδραστικές ουσίες και ένας λόγος που επικρατεί αυτή η γνώμη είναι λόγω της φυσικής προέλευσης της κάνναβης. Πολλοί νέοι αναφέρουν ότι μετά τη χρήση κάνναβης έχουν καλύτερα επίπεδα συγκέντρωσης, μεγαλύτερη διαύγεια και καλύτερες επικοινωνιακές δεξιότητες. Παρ’όλα αυτά, εάν τα παραπάνω εξεταστούν αντικειμενικά συνήθως φαίνεται το αντίθετο σαν αποτέλεσμα.^[[98]] Η ταυτόχρονη και άμεση ανάπτυξη της αγοράς της φαρμακευτικής και ψυχαγωγικής κάνναβης, δε διευκολύνει την επιστημονική κοινότητα να κατανοήσει τις σκέψεις και τις γνώσεις της νεολαίας ως προς την επικινδυνότητα, αλλά και τα πιθανά οφέλη της κάνναβης. Πολλοί νέοι θεωρούν ότι τα διάφορα οφέλη και οι πιθανές θεραπευτικές ενδείξεις της κάνναβης αποτελούν απόδειξη ότι η χρήση κάνναβης είναι και σε μεγάλο βαθμό ασφαλής, ενώ στις περισσότερες περιπτώσεις κάτι τέτοιο δεν αληθεύει. Βάση των παραπάνω, αντιλαμβάνεται κανείς ότι η αντίληψη που υπάρχει σχετικά με την ασφάλεια της άτμισης, σε σχέση με το κάπνισμα, καθώς και σε συνδυασμό με το προφίλ ασφάλειας της κάνναβης, αποτελεί μια ελκυστική μέθοδο χρήσης των ουσιών αυτών κυρίως από τους νέους και εφήβους.

Εικόνα 10. Συνοπτική απεικόνιση λειτουργίας μιας συσκευής άτμισης.

 1.6 Φαρμακοκινητική κάνναβης

     1.6.1 Εισπνοή

Συγκρίνοντας τις οδούς χορήγησης της κάνναβης παρατηρείται ότι το κάπνισμα (ή άτμισμα) αυτής έχει περισσότερες πιθανότητες να γίνει πιο εθιστικό στο χρήστη, λόγω της ταχείας δράσης του στο ΚΝΣ. Η Δ⁹-THC είναι μια λιπόφιλη ουσία που διαπερνά εύκολα τον αιματεγκεφαλικό φραγμό και μπορεί να φτάσει το μέγιστο της συγκέντρωσής της στο πλάσμα σε 15 έως 30 λεπτά, καθώς και να διατηρήσει τη δράση της έως και 4 ώρες. Η THC υφίσταται γρήγορο ηπατικό μεταβολισμό, για αυτό και δεν μπορεί να προσδιοριστεί μέσω αιματολογικής εξέτασης. Η πνευμονική διαθεσιμότητα της THC είναι μεταξύ 10%-35% της εισπνεόμενης δόσης και επηρεάζεται από το βάθος της εισπνοής και το χρόνο κατακράτησης του εισπνεόμενου αέρα. Η εισπνοή περίπου 2-3mg Δ⁹-THC είναι αρκετή για την πρόκληση ευφορίας και ψυχοδραστικών συμπτωμάτων σε νέους χρήστες. Οι δράσεις της κάνναβης διαρκούν για πολλή ώρα αφότου η Δ⁹-THC είναι πλέον μη ανιχνεύσιμη στο πλάσμα.^{[[99],[100],[101],[102]]}

 1.6.2 Κατάποση

Σε σύγκριση με την εισπνοή, η λήψη κάνναβης από το στόμα έχει μικρότερη βιοδιαθεσιμότητα (5%-20%) λόγω μερικής αποικοδόμησης των δραστικών συστατικών από το ΓΕΣ, καθώς και του αυξημένου ηπατικού μεταβολισμού.^[[103]] Στην κατάποση κάνναβης τα ψυχοδραστικά αποτελέσματα εμφανίζονται αργότερα, σε χρόνους που κυμαίνονται από 30 λεπτά έως και 3 ώρες, με τη διάρκεια δράσης της κάνναβης να φτάνει μέχρι και τις 12 ώρες. Η μέγιστη συγκέντρωση της THC επιτυγχάνεται σε περίπου 1-2 ώρες, αλλά η διάρκεια αυτή ποικίλλει και μπορεί ανά περίπτωση να φτάσει και τις 8 ώρες.^[[104]] Σε νέους χρήστες η ψυχοτρόπος δράση της κάνναβης μετά από per os χρήση μπορεί να εμφανιστεί μετά από λήψη περίπου 5-20 mg THC.

Ο μεταβολισμός της Δ⁹-THC γίνεται από τις ηπατικές οξειδάσες του κυτοχρώματος p450  (CYPC9 και CYP3A4). Από το μεταβολισμό της προκύπτει ο πρωταρχικός ενεργός μεταβολίτης που είναι η 11-υδρόξυ-THC και ο ανενεργός μεταβολίτης που είναι η THC-καρβοξυλάση. Εξαιτίας της εντεροηπατικής κυκλοφορίας και της αργής απελευθέρωσης από το λιπώδη ιστό, όπου αποθηκεύονται οι μεταβολίτες, ο χρόνος ημιζωής της Δ⁹-THC είναι μεταξύ 25-36 ωρών. Μετά το μεταβολισμό, η Δ⁹-THC απεκκρίνεται σε μορφή υδρόξυ- και καρβόξυ- μεταβολιτών μέσω των κοπράνων (65%) και των ούρων (20%).^[[105]]

 

 

 

 1.7 Ανεπιθύμητες ενέργειες κάνναβης

Η έκταση των ανεπιθύμητων ενεργειών από τη χρήση κάνναβης εξαρτάται άμεσα από την περιεκτικότητα του προϊόντος σε Δ⁹-THC, που αποτελεί το κύριο ψυχοδραστικό συστατικό της κάνναβης. Έχουν παρατηρηθεί δοσοεξαρτώμενες και χρονοεξαρτώμενες διεγερτικές, παραισθησιογόνες και ηρεμιστικές δράσεις από τη λήψη προϊόντος με Δ⁹-THC. Μπορεί να προκληθούν:

• Νευρολογικά συμπτώματα, όπως ευφορία, αποπροσανατολισμός, διαταραχές στη μνήμη, αταξία, αυξημένη υπνηλία και σε περιπτώσεις δηλητηρίασης μέχρι και κώμα.
• Οφθαλμολογικά συμπτώματα, όπως ερυθρότητα των οφθαλμών, διεσταλμένες και νωθρές στην κίνηση κόρες.
• Γαστρεντερικά συμπτώματα, όπως ναυτία, εμετός, αυξημένη όρεξη ή/και πολυδιψία.

Το κάπνισμα κάνναβης έχει συσχετισθεί με διάφορες οξείες ή χρόνιες παθολογικές καταστάσεις. Τέτοιες είναι: ο βήχας, ο συριγμός, η αυξημένη παραγωγή πτυέλων, η μειωμένη πνευμονική λειτουργία, η βρογχοδιαστολή καθώς και η οξεία ή χρόνια βρογχίτιδα. Αυτές αποτελούν και τις πιο συχνές καταστάσεις που παρατηρούνται από το χρόνιο κάπνισμα κάνναβης. Ωστόσο, μελέτες υποδεικνύουν πως το κάπνισμα κάνναβης είναι πιθανό να οδηγήσει και σε σοβαρότερες παθογένειες, όπως η ξαφνική ανάπτυξη πνευμοθώρακα και η πρόκληση εμφυσήματος -ιδιαίτερα εάν το κάπνισμα περιλαμβάνει συνδυασμό με συμβατικό καπνό. Τα παραπάνω φαίνεται να εμφανίζονται σε χρόνιους χρήστες αρκετά νωρίτερα σε σχέση με τους χρήστες συμβατικών τσιγάρων.^[[106]] Επιπλέον, ο κίνδυνος ανάπτυξης αναπνευστικών προβλημάτων που σχετίζεται με την εισπνοή μονοξειδίου του άνθρακα, διαφόρων καρκινογόνων και τοξικών παραπροϊόντων από την καύση της κάνναβης, ίσως αυξάνεται από την εφαρμογή κάποιων τακτικών καπνίσματος. Τέτοιες είναι η πολύ βαθιά εισπνοή κατά το κάπνισμα, καθώς και το εκούσιο κράτημα της αναπνοής για μεγάλο χρονικό διάστημα μετά από εισπνοή κάνναβης με σκοπό την ενίσχυση των ψυχοτρόπων δράσεων του φυτού.^{[[107],[108]]}

Η ικανότητα εκδήλωσης ανοσολογικών αποκρίσεων από το αναπνευστικό σύστημα σε καπνιστές κάνναβης επηρεάζεται επίσης αρνητικά, καθιστώντας έτσι τους χρήστες πιο ευάλωτους σε αναπνευστικές λοιμώξεις, οι οποίες απαιτούν συχνά κάποια θεραπευτική παρέμβαση.^[[109]] Όπως αναφέρθηκε, η πρόσληψη THC αυξάνει τον καρδιακό ρυθμό με δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Οι περισσότεροι, νεαροί κατά βάση, ενήλικες που χρησιμοποιούν κάνναβη καθημερινά, συνήθως αναπτύσσουν γρήγορα ανοχή στην ταχυκαρδία, αλλά δε συμβαίνει το ίδιο με μεγαλύτερα άτομα που κάνουν σπανιότερη χρήση και πάσχουν από κάποια καρδιαγγειακή νόσο. ^{[[110],[111]]} Μελέτη σε 3882 ασθενείς που υπέστησαν στο παρελθόν έμφραγμα μυοκαρδίου, έδειξε ότι η χρήση κάνναβης τετραπλασίασε τον κίνδυνο πρόκλησης εμφράγματος μυοκαρδίου μία ώρα μετά τη χρήση.^[[112]] Τα δεδομένα αυτά υποστηρίζονται και από παρόμοιες μελέτες που υποδεικνύουν ότι το κάπνισμα κάνναβης προκαλεί στηθάγχη σε άτομα με καρδιαγγειακές παθήσεις.

Κάτι που δεν έχει αποσαφηνιστεί πλήρως είναι η επιρροή που έχει η χρόνια χρήση κάνναβης στη γνωστική απόδοση και αν άνθρωποι με μικρότερες γνωστικές ικανότητες είναι πιθανότερο να γίνουν τακτικοί χρήστες κάνναβης. Δεδομένα από τέτοιες μελέτες παρουσιάζουν ότι συνήθεις χρήστες και μη, που αποδίδουν πνευματικά και νοητικά σε ένα ορισμένο επίπεδο, θα παρουσιάσουν ελάττωση στην απόδοση αυτή μετά από χρήση κάνναβης, είτε αυτή είναι περιστασιακή, είτε χρόνια.^[[113]] Σε χρήστες κάνναβης έχουν παρουσιασθεί διαταραχές στην ικανότητα προφορικής εκμάθησης και κατανόησης, δυσκολίες στη μνήμη, καθώς και διάσπαση της προσοχής τους. Οι καταστάσεις αυτές είναι οι πιο συχνά αναφερόμενες από χρήστες κάνναβης και ο βαθμός στον οποίο εκδηλώνονται εξαρτάται από τη διάρκεια χρήσης, τη συχνότητα χρήσης και τη γενική συσσώρευση της THC. Ωστόσο, απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για να διευκρινιστεί εάν τα δημιουργούμενα ελλείματα στη μνήμη, στην μάθηση και στις γνωστικές ικανότητες οφείλονται περισσότερο στα οξέα αποτελέσματα της χρήσης κάνναβης, στα κατάλοιπα της χρόνιας χρήσης κάνναβης ή στα αποτελέσματα της συσσώρευσης THC στο κεντρικό νευρικό σύστημα.^{[[114],[115]]}

Σε χρόνιους χρήστες κάνναβης έχουν βρεθεί δομικές αλλαγές στον ιππόκαμπο, στον προμετωπιαίο φλοιό και στην παρεγκεφαλίδα, με τις αλλοιώσεις αυτές να αυξάνονται ανάλογα με τη διάρκεια χρήσης. Αυτό που χρειάζεται να μελετηθεί, σε ευρεία κλίμακα, είναι η σχέση των δομικών αυτών αλλοιώσεων σε κέντρα του εγκεφάλου που σχετίζονται με τη μνήμ;η και διάφορα συναισθήματα με την πρόκληση γνωστικών και μαθησιακών ανωμαλιών.^[[116]]

Η τακτική χρήση κάνναβης έχει συσχετισθεί και με διάφορα ψυχιατρικά συμπτώματα, όπως αποδιοργανωμένη σκέψη, παραισθήσεις, αυταπάτες και ψυχωτικές διαταραχές. Τέτοια διαταραχή είναι η σχιζοφρένεια, κατά την οποία παρατηρούνται σοβαρά ψυχωτικά συμπτώματα για αρκετούς μήνες, όπως σοβαρά προβλήματα σε κοινωνικές συναναστροφές, έλλειψη κινήτρων για ενασχόληση με δραστηριότητες, διαταραχές στη συμπεριφορά και γνωστικές δυσλειτουργίες.

Όσον αφορά την CBD, αξίζει να αναφερθούν κάποιες αντενδείξεις και ανεπιθύμητες ενέργειες που είναι απόρροια μελέτης που έχει διεξαχθεί για το μόνο, εγκεκριμένο από τον FDA, σκεύασμα που έχει σα δραστικό συστατικό την CBD (Epidiolex^®). Αρχικά, οποιοσδήποτε ασθενής γνωρίζει ότι μπορεί να εμφανίσει κάποια υπερευαισθησία στην CBD, δεν θα πρέπει να λαμβάνει το σκεύασμα. Η CBD μπορεί να προκαλέσει αύξηση των επιπέδων των τρανσαμινασών, ως εκ τούτου πρέπει να αποφεύγεται η συγχορήγηση του με ουσίες που επηρεάζουν τα ένζυμα αυτά, προκειμένου να αποφευχθεί πιθανή ηπατική βλάβη. Σημαντική είναι η τακτική παρακολούθηση ασθενών που ενδέχεται να εμφανίσουν υπνηλία από την ηρεμιστική δράση τη CBD. Οι ασθενείς αυτοί θα πρέπει να αποφεύγουν το χειρισμό μηχανημάτων και να παρακολουθούνται έως ότου συνηθίσουν τις δόσεις του φαρμάκου. Στενή παρακολούθηση απαιτείται και σε μια ακόμη ομάδα ασθενών, που ενδέχεται να αποκτήσουν αυτοκτονικές τάσεις από το φάρμακο. Ακόμη μια σημαντική παρατήρηση σε σχέση με τη χορήγηση CBD υπό αυτή τη μορφή είναι η ανάγκη για σταδιακή διακοπή του φαρμάκου όταν αυτή είναι επιθυμητή. Ο στόχος είναι να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος εμφάνισης επιληπτικών κρίσεων λόγω απότομης διακοπής ή ακόμα και εμφάνιση status epilepticus. Σε γενικές γραμμές, οι πιο κοινές ανεπιθύμητες ενέργειες (που εμφανίζονται σε ποσοστό περίπου 10%) είναι: υπνηλία, μειωμένη όρεξη, διάρροια, αύξηση επιπέδων τρανσαμινασών, κόπωση, δυσφορία, εμφάνιση εξανθημάτων, διαταραχές ύπνου, αϋπνία και ευαισθησία σε λοιμώξεις.^[[117]]

 

 

1.8 Φλεγμονή και κυτταροκίνες

Η φλεγμονή αποτελεί την απόκριση του οργανισμού στον τραυματισμό κάποιου ιστού, με την οξεία φάση της να χαρακτηρίζεται από αυξημένη αιματική ροή και αυξημένη αγγειακή διαπερατότητα συνοδευόμενη από συσσώρευση υγρού, λευκοκυττάρων και φλεγμονωδών διαμεσολαβητών, όπως οι κυτταροκίνες. Κατά τη διάρκεια των άμεσων, αλλά και των χρόνιων ανοσολογικών αποκρίσεων, μια ποικιλία διαλυτών παραγόντων συμμετέχει στην ενεργοποίηση των λευκοκυττάρων. Πολλοί από αυτούς τους διαμεσολαβητές ρυθμίζουν την ενεργοποίηση κυττάρων του συνδετικού ιστού (π.χ. ινοβλάστες, ενδοθηλιακά κύτταρα, μακροφάγα, μαστοκύτταρα) και άλλων φλεγμονωδών κυττάρων (πχ. μονοκύτταρα, λεμφοκύτταρα, πυρηνόφιλα, ηωσινόφιλα), ενώ φαίνεται να συμμετέχουν και στην πρόκληση της διαδικασίας της φλεγμονής προκαλώντας επι παραδείγματι πυρετό, υπόταση, λευκοκυττάρωση, καχεξία κ.α. Οι παράγοντες που συμμετέχουν στις ανοσολογικές αποκρίσεις διακρίνονται σε τέσσερις κατηγορίες:

• Φλεγμονώδεις λιπιδικοί μεταβολίτες, όπως ο παράγοντας ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων (PAF) και τα διάφορα παράγωγα του αραχιδονικού οξέος (προσταγλανδίνες, λευκοτριένια, λιποξίνες) που προέρχονται από κυτταρικά φωσφολιπίδια.
• Τρεις αλληλουχίες διαλυτών πρωτεασών που κωδικοποιούν πολλά προφλεγμονώδη πεπτίδια.
• Το μονοξείδιο του αζώτου, που είναι ένας δραστικός ενδογενής αγγειοδιασταλτικός παράγοντας που εμπλέκεται στη διαδικασία της φλεγμονής.
• Μια ομάδα πολυπεπτιδίων που ονομάζονται κυτταροκίνες και οδηγούν σε μεγάλο βαθμό στη διαδικασία της φλεγμονής. Αποτελούν τους κύριους ρυθμιστές της ενεργοποίησης των κυττάρων και της ικανότητάς τους να εισέρχονται στα σημεία όπου αναπτύσσεται μια φλεγμονή. Οι περισσότερες κυτταροκίνες έχουν παραπάνω από μια λειτουργίες και τα αποτελέσματα της δράσης τους εκφράζονται τοπικά ή συστημικά με αυτοκρινή ή παρακρινή σηματοδότηση. Οι κυτταροκίνες δημιουργούν διάφορα δίκτυα επικοινωνίας μεταξύ τους, έχοντας έτσι συνεργιστική ή/και ανταγωνιστική δράση.^[[118]]

Πολλές κυτταροκίνες παίζουν σημαντικό ρόλο στην οξεία ανοσολογική απόκριση στη φλεγμονή. Κάποιες από αυτές είναι η IL-1, o TNF-α, η IL-6, η IL-8, η IL-11 και άλλες χημειοκίνες όπως ο GCSF και ο GM-CSF. Από αυτές η IL-1 και ο TNF-α είναι εξαιρετικά δραστικά φλεγμονώδη μόρια. Ρυθμίζουν τη διαδικασία της οξείας φλεγμονής που προκαλείται σε ζώα από το βακτηριακό λιποπολυσακχαρίτη. Και οι δυο μορφές της IL-1 (α και β) μπορούν να προκαλέσουν πυρετό, ενισχύοντας τη σύνθεση προσταγλανδίνης Ε2 (PGE2) από τα ενδοθηλιακά κύτταρα του υποθάλαμου και διεγείρωντας τον πολλαπλασιασμό των Τ κυττάρων. Επίσης, η IL-1 επάγει την έκκριση ισταμίνης από τα μαστικά κύτταρα στο σημείο της φλεγμονής, η οποία με τη σειρά της προκαλεί αγγειοδιαστολή και αύξηση της αγγειακής διαπερατότητας.^[[119]]

Ο TNF-α και β είναι κυτταροκίνες με μέγεθος 17 και 25 kDa αντίστοιχα.Ο TNF-α αποτελεί ένα από τα μόρια που παράγονται από τα ενεργοποιημένα μακροφάγα/μονοκύτταρα, τους ινοβλάστες, τα μαστοκύτταρα, κάποια Τ κύτταρα και κυτταροκτόνα κύτταρα. Το μόριο αυτό έχει αρκετές παρόμοιες ιδιότητες με την IL-1. Μπορεί να προκαλέσει πυρετό, είτε άμεσα μέσω διέγερσης της σύνθεσης PGE2 από τον υποθάλαμο, είτε έμμεσα επάγοντας την έκκριση IL1. Και οι δύο κυτταροκίνες μπορούν να διεγείρουν την παραγωγή κολλαγενάσης και προσταγλανδίνης Ε2 από κύτταρα των αρθρώσεων και για αυτό πιστεύεται ότι συμμετέχουν στην αλλοίωση των αρθρώσεων σε φλεγμονώδεις καταστάσεις, όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδα. Ο TNF-α και η IL-1 επάγουν και δευτερεύοντα φλεγμονώδη μονοπάτια, αφού ενισχύουν τη σύνθεση IL-6, η οποία ακολούθως εντείνει τη δράση των δύο αυτών κυτταροκινών συμβάλλοντας και η ίδια στην εκδήλωση πυρετού και οξείας φλεγμονής.^[[120]]

H IL-6 παράγεται από μεγάλο αριθμό κυττάρων, όπως τα μονοπύρηνα φαγοκύτταρα, τα Τ κύτταρα και τους ινοβλάστες.^{[[121],[122]]} Δρα ως αυξητικός παράγοντας για τα ώριμα Β κύτταρα, επάγοντας την τελική τους ωρίμανση προς κύτταρα του πλάσματος που παράγουν αντισώματα. Επιπλέον, εμπλέκεται στην ενεργοποίηση των Τ κυττάρων, καθώς και στη διαφοροποίησή τους, ενώ συμμετέχει και στην έκφραση της IL-2. Στις ρυθμιστικές ιδιότητες της IL-6 περιλαμβάνεται η αναστολή της παραγωγής του TNF-α, περιορίζοντας την οξεία φλεγμονώδη απόκριση.^[[123]] H αύξηση της έκφρασης της εμφανίζεται σε αρκετές χρόνιες φλεγμονώδεις και αυτοάνοσες διαταραχές, όπως η θυρεοειδίτιδα, ο διαβήτης τύπου Ι, η ρευματοειδής αρθρίτιδα, η ψωρίαση και διάφορα νεοπλάσματα, όπως καρκινώματα των νεφρών, πολλαπλό μυέλωμα, λεμφώματα και λευχαιμία.

Η IL-11 παράγεται από τα στρωματικά κύτταρα του μυελού των οστών και από κάποιους ινοβλάστες. Έχει την ιδιότητα να επάγει την έκφραση της IL-6 από CD4⁺ T κύτταρα, να διεγείρει Β και Τ κύτταρα, καθώς και να αυξάνει την παραγωγή αιμοπεταλίων. Η IL-8 και άλλες χαμηλού μοριακού βάρους χημειοκίνες ανήκουν σε μία οικογένεια κυτταροκινών που είναι υπεύθυνη για τη μετανάστευση και ενεργοποίηση των ουδετερόφιλων, αλλά και άλλων κυττάρων, όπως τα μονοκύτταρα, τα λεμφοκύτταρα, τα βασεόφιλα και τα ηωσινόφιλα στα σημεία της φλεγμονής. Οι χημειοκίνες αυτές εμπλέκονται σε διάφορες φλεγμονώδεις καταστάσεις, όπως το σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας, το αλλεργικό άσθμα, η αρθρίτιδα, η ψωρίαση κ.α. H κύρια ικανότητα της IL-8 είναι η ενίσχυση της δραστηριότητας των κοκκιοκυττάρων.  Ανιχνεύεται στο ενδοαρθρικό υγρό ασθενών με διάφορες φλεγμονώδεις ρευματικές νόσους,^[[124]] ενώ τα επίπεδά της παρατηρούνται ανεβασμένα στο βλεννογόνο του γαστρεντερικού σωλήνα σε ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα.^[[125]] Η IL-16 αποτελεί μια, όχι και τόσο κοινή, κυτταροκίνη, η οποία εκκρίνεται από CD8⁺ λεμφοκύτταρα ύστερα από διέγερση με ισταμίνη ή σεροτονίνη. Επάγει τη διέγερση των CD4⁺ T κυττάρων^{[[126],[127]]} και θεωρείται ότι συμμετέχει στις φλεγμονές που δημιουργούνται στο άσθμα.^[[128]]

Από τους παράγοντες CSF, αυτοί που συμμετέχουν στην οξεία φλεγμονή είναι οι G-CSF και GM-CSF. Μπορούν να παραχθούν από μονοκύτταρα, Τ κύτταρα, ινοβλάστες και ενδοθηλιακά κύτταρα που ενεργοποιούνται από προϊόντα των μακροφάγων, όπως η IL-1 και ο TNF-α. Και οι δύο παράγοντες μπορούν να διεγείρουν τα ουδετερόφιλα, ενώ ο GM-CSF μπορεί επίσης να ενεργοποιήσει κάποιες λειτουργίες των ηωσινόφιλων και των μονοπύρηνων μακροφάγων. Μια περίπτωση εμπλοκής του GM-CSF είναι στην παθοφυσιολογία του άσθματος, όπου επιμηκύνει την επιβίωση και τη δράση των ηωσινόφιλων.^[[129]]

Οι κυτταροκίνες που είναι γνωστό ότι εμπλέκονται σε χρόνιες φλεγμονές διακρίνονται σε δύο κατηγορίες: σε αυτές που συμμετέχουν στη χυμική απόκριση και σε αυτές που συμμετέχουν στην κυτταρική. Στην πρώτη ανήκουν κυτταροκίνες, όπως η IL-3, η IL-4, η IL-5, η IL-6, η IL7, η IL-9, η IL-10, η IL-13 και ο παράγοντας TGF-b, ενώ στη δεύτερη κυτταροκίνες, όπως η IL-1, η IL-2, η IL-3, η IL-4, η IL-7, η IL-9, η IL-10, η IL-12, διάφορες ιντερφερόνες, ο παράγοντας IGIF και οι TNF-α και β.

Η IL-4 παράγεται από CD4⁺ (TH) κύτταρα, μαστοκύτταρα και βασεόφιλα. Επάγει τη διαφοροποίηση των CD4⁺ κυττάρων σε TH2 κύτταρα, ενώ παράλληλα καταστέλλει την ανάπτυξη των ΤΗ1 κυττάρων. Επίσης, δρα ως αυξητικός παράγοντας για τα μαστοκύτταρα, τα Β και Τ κύτταρα και βελτιώνει την έκφραση του συμπλέγματος MHCII στα Β κύτταρα. Η IL-4 αυξάνει την παραγωγή κολλαγόνου και την έκκριση IL-6 από τους δερματικούς ινοβλάστες, εξηγώντας έτσι την ανάμιξή της σε παθολογικές καταστάσεις (ινώσεις), όπως η συστημική σκλήρυνση.^[[130]] Παρ’όλα αυτά, φαίνεται οτι στη ρευματοειδή αρθρίτιδα εμφανίζει μερική αντιφλεγμονώδη δράση, αναστέλλοντας την παραγωγή προφλεγμονωδών κυτταροκινών στις αρθρώσεις, όπως οι IL-1, IL-6, IL-8 και TNF-α. Η IL-5 εμπλέκεται στη διαφοροποίηση των ηωσινόφιλων και στην ενεργοποίηση και διέγερση των ανοσοσφαιρινών της τάξης IgA. Επιπλέον, αυξάνει τον πολλαπλασιασμό των Β κυττάρων, ενώ φαίνεται να βελτιώνει την κυτταροτοξικότητα των Τ κυττάρων. Συνεπώς, η συνδυαστική παραγωγή της IL-4 και της IL-5 από τα CD4⁺TH2 κύτταρα έχει ως αποτέλεσμα τόσο την παραγωγή IgE και IgA ανοσοσφαιρινών, όσο και τη διέγερση ηωσινόφιλων και μαστοκυττάρων.^[[131]] Η IL-9 εξαρτάται από τη δραστηριότητα των IL-4, IL-10 και IL-2. Η ιντερλευκίνη αυτή αναστέλλει την παραγωγή λεμφοκινών, ενισχύοντας την παραγωγή CD4⁺ T κυττάρων και την ανάπτυξη CD8⁺ T κυττάρων. Επιπροσθέτως, προάγει την παραγωγή ανοσοσφαιρινών από τα Β κύτταρα και τον πολλαπλασιασμό των μαστοκττάρων.^[[132]] Η IL-10 παράγεται από διάφορα είδη κυττάρων (CD4⁺, CD8⁺ T κύτταρα και ενεργοποιημένα Β κύτταρα) και η δράση της περιλαμβάνει αναστολή της παραγωγής IFN-γ (που προκαλείται από την IL-2) από τα φυσικά κυτταροκτόνα και αναστολή της IL-4 και της IFN-γ που δρουν λόγω έκφρασης του συμπλέγματος MHC II από τα μονοκύτταρα.^[[133]] Η IL-13 παρουσιάζει αντιφλεγμονώδη δράση, αναστέλλοντας την παραγωγή φλεγμονωδών κυτταροκινών, όπως οι IL-1b, TNF-α, IL-8 και IL-6 από περιφερικά μονοκύτταρα του αίματος που έχουν προσβληθεί από το λιποπολυσακχαρίτη.^[[134]] Αναστολή φλεγμονωδών κυτταροκινών φαίνεται να γίνεται και από άλλες δύο κυτταροκίνες (IL-4 και IL-10) που παράγονται από ΤΗ2 λεμφοκύτταρα. Η IL-13 βελτιώνει τη διαφοροποίηση και τον πολλαπλασιασμό των μονοκυττάρων και των Β κυττάρων.^[[135]]

Ο παράγοντας TGF-b απελευθερώνεται από τα αιμοπετάλια κατά την αποκοκκιοποίηση στο σημείο όπου υπάρχει τραυματισμός. Εν συνεχεία, ελκύει τα μονοκύτταρα και τα λευκοκύτταρα στο σημείο αυτό, συμμετέχοντας κατ’αυτό τον τρόπο στην έναρξη της χρόνιας φλεγμονής. Επίσης, ο παράγοντας αυτός αναστέλλει την παραγωγή κολλαγενάσης. Η IL-2 αποτελεί έναν παράγοντα αύξησης των Τ κυττάρων. Εκκρίνεται κυρίως από τα βοηθητικά Τ κύτταρα και προάγει την ανάπτυξη των φυσικών κυτταροκτόνων, των Β κυττάρων και των κυττάρων LAK (lymphokine activated killer).^[[136]] Επομένως, διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της κυτταρικής και χυμικής ανοσολογικής απόκρισης. Η δέσμευσή της στον υποδοχέα της στα Τ λεμφοκύτταρα, οδηγεί σε αυξημένη έκλυση διαφόρων κυτταροκινών, όπως η IL-4, η IL-3, η IL-5 και ο GM-CSF. Η IL-12 εκκρίνεται από ενεργοποιημένα Β κύτταρα, μακροφάγα και αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα, αλλά η παραγωγή της αναστέλλεται από τη δράση των IL-4 και IL-10.

 

 

Κεφάλαιο 2. CBD και φλεγμονή μέσω διαφόρων υποδοχέων

Η CBD φαίνεται να έχει μικρή αγωνιστική δράση σε υποδοχείς CB1 ανθρώπων και ποντικών.^[[137]] Η ενεργοποίηση του υποδοχέα CB1 έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση παραγωγής ελεύθερων ριζών οξυγόνου, καθώς και την ανάπτυξη προφλεγμονωδών αποκρίσεων, συμπεριλαμβανομένης και της σύνθεσης του παράγοντα νέκρωσης όγκων (TNF-α).^[[138]] Επιπλέον, έχει δειχθεί ότι η CBD μπορεί να δράσει και ως αλλοστερικός ανταγωνιστής για τους υποδοχείς CB1.^[[139]] Όσον αφορά τους υποδοχείς CB2, η CBD μπορεί να έχει ασθενή δράση αγωνιστή,^[[140]] αλλά και δράση ως ανάστροφος αγωνιστής.^[[141]] Η ενεργοποίηση των υποδοχέων CB2 οδηγεί στην ελάττωση της παραγωγής ελεύθερων ριζών και στη μείωση των επιπέδων TNF-α, που συμβάλλουν τελικά στη μείωση του οξειδωτικού στρες και των φλεγμονών. Με βάση τα παραπάνω η CBD δείχνει ικανή να προκαλέσει έμμεσα κάποιες αντιφλεγμονώδεις δράσεις. Μελέτες καταδεικνύουν ότι η CBD ελαττώνει τα επίπεδα προφλεγμονωδών κυτταροκινών, αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό των Τ κυττάρων, επάγει την απόπτωση των Τ κυττάρων και αναστέλλει τη μετανάστευση και προσκόλληση κυττάρων του ανοσοποιητικού σε περιπτώσεις φλεγμονώδους απόκρισης.^[[142]] Οι εκλεκτικοί ανταγωνιστές των υποδοχέων CB2 και η ΑΕΑ, που αποτελεί έναν ενδογενή αγωνιστή αυτών των υποδοχέων, φαίνεται να ανταγωνίζονται την αντιφλεγμονώδη δράση της CBD.^[[143]]

Οι υποδοχείς CB1 και CB2 συναντώνται σε μεγάλο βαθμό στο κεντρικό νευρικό σύστημα, στο ανοσοποιητικό σύστημα και σε διάφορους άλλους ιστούς. Η δράση της CBD σε αυτούς τους υποδοχείς προκαλεί ποικίλα αποτελέσματα. Προκαλείται αναστολή της δράσης της αδενυλικής κυκλάσης και αναστολή διαύλων ασβεστίου που επηρεάζονται από το δυναμικό, ενώ ενεργοποιούνται οι δίαυλοι καλίου και κάποια σηματοδοτικά μονοπάτια που συ;μμετέχει η πρωτεϊνική κινάση ΜΑΡ. Ενεργοποιούνται επίσης μονοπάτια που συμμετέχει η κινάση της 3-φωσφοινοσιτόλης (PI3K/AKT) και ο παράγοντας mTOR.^[[144]] Το σηματοδοτικό μονοπάτι PI3K/AKT/mTOR είναι ένα από τα σημαντικότερα μονοπάτια, απαραίτητο για τη φυσιολογική σύνθεση πρωτεϊνών και την επαγωγή διαφόρων άλλων ενδοκυτταρικών μεταβολικών διαδικασιών, όπως το μονοπάτι της ΜΑΡ κινάσης, που είναι καίριας σημασίας για τη ρύθμιση του κυτταρικού κύκλου, του κυτταρικού πολλαπλασιασμού και την επαγωγή της απόπτωσης.^[[145]] Επί παραδείγματι, η CBD προκαλεί απόπτωση σε λευχαιμικά κύτταρα, μειώνοντας τα επίπεδα της p38-MAP κινάσης.^[[146]] Παρ’όλα αυτά, παρατηρήθηκε ότι η CBD διαθέτει χαμηλή συγγένεια για τους υποδοχείς CB1 και CB2, οδηγώντας στο συμπέρασμα ότι οι φαρμακοδυναμικές επιδράσεις της είναι ανεξάρτητες από αυτούς τους υποδοχείς. Συγκεκριμένα, σε μελέτη με CNR1^–/CNR2^– knockout ποντικούς η CBD ελάττωσε την παραγωγή IL-2 από τα σπληνοκύτταρα και την παραγωγή IFN-γ.^[[147]] Όμως, η CBD φαίνεται να δρα και σαν ανάστροφος αγωνιστής των CB1 και CB2 και να ανταγωνίζεται τη δράση των αγωνιστών αυτών.^[[148]] Η χρήση ανταγωνιστών CB1 και CB2 δείχνει να αντιστρέφει τα αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα της.^[[149]] Για παράδειγμα, η χορήγηση CBD δείχνει να ελαττώνει τη γαστρεντερική κινητικότητα σε ένα μοντέλο ποντικών με σήψη λόγω του λιποπολυσακχαρίτη (LPS), αλλά η δράση αυτή αντιστρέφεται από έναν ανταγωνιστή CB1/CB2, εν προκειμένω τον ΑΜ251 (1mg/kg). Παρόμοια παρεμπόδιση της νευροπροστατευτικής δράσης της CBD παρατηρήθηκε και σε ένα μοντέλο υποξικής εγκεφαλικής ισχαιμίας σε νεογέννητους χοίρους.^[[150]] Στο μοντέλο αυτό, η CBD ανέστειλε την παραγωγή της φλεγμονώδους κυτταροκίνης IL-1, με τη δράση αυτή να σταματά μετά τη χορήγηση του ανταγωνιστή ΑΜ630. Από τα παραπάνω δεδομένα συμπεραίνεται ότι οι ανοσοπροστατευτικές δράσεις της CBD υποστηρίζονται από τους υποδοχείς CB1 και CB2, με την CBD να λειτουργεί σαν ανάστροφος αγωνιστής, αλλά υφίστανται και δράσεις της CBD που είναι ανεξάρτητες από τους υποδοχείς αυτούς.^[[151]]

Έχουν λάβει χώρα πληθώρα ερευνών με αντικείμενο μελέτης την αντιφλεγμονώδη θεραπευτική δράση της CBD και άλλων μη ψυχοτρόπων συστατικών της κάνναβης. Παρ’όλα αυτά, τα αποτελέσματα που προκύπτουν από τις μελέτες αυτές συχνά υποτιμώνται λόγω της αντίληψης που επικρατεί για τη ψυχότροπο δράση της κάνναβης και τη νομιμοποίησή της. Για παράδειγμα, η cannflavin (μη ενδοκανναβινοειδές) που είναι μια πρενυλιωμένη φλαβόνη, είναι 30 φορές πιο δραστική ως αναστολέας της κυκλοοξυγενάσης σε σύγκριση με την αντιφλεγμονώδη δράση της κλασικής ασπιρίνης. Επιπλέον, αρκετές μελέτες^[[152]] έχουν παρουσιάσει την αντιφλεγμονώδη δράση της THC και των μη ψυχοδραστικών συστατικών της κάνναβης σε μοντέλα καραγενάνης με ποντικούς στους οποίους προκλήθηκε οίδημα και οξεία φλεγμονή στα πόδια. Οι μελέτες αυτές έδειξαν ότι η THC ήταν 80 φορές πιο δραστική στη μείωση της φλεγμονής σε σχέση με την ασπιρίνη και 2 φορές πιο δραστική από την υδροκορτιζόνη. Φάνηκε επίσης, ότι και η κανναβιχρωμίνη εμφάνισε αντιφλεγμονώδη δράση.^[[153]] Μείωση των συμπτωμάτων οξείας φλεγμονής σε μοντέλα αρθρίτιδας σε ποντικούς που οφείλεται σε κολλαγόνο, εμφανίζει σύμφωνα με μελέτες και η CBD.^[[154]] Σε παρόμοια μελέτη η CBD έδειξε να μειώνει τις φλεγμονές που προκλήθηκαν στο έντερο ποντικών.^[[155]] Η CBD ελαττώνει την παραγωγή προφλεγμονωδών κυτταροκινών, όπως ο παράγοντας TNF-α και επάγει τη μείωση δράσης της αμινοϋδρολάσης των λιπαρών οξέων (FAAH), αυξάνοντας την παραγωγή της ανανδαμίδης, που αποτελεί ενδογενές κανναβινοειδές με αντιφλεγμονώδη δράση. Μερική καταστολή της δράσης της κυκλοοξυγενάσης 1 φαίνεται να παρουσιάζεται και από διάφορα πτητικά έλαια που προέρχονται από την Cannabis sativa.^{[[156],[157]]}

 2.1 CBD και TRP receptors

Ο υποδοχέας TRPV1 είναι μια τετραμερής μεμβρανική πρωτεΐνη που εκφράζεται σε διάφορα κύτταρα του ανοσοποιητικού, όπως κάποια λεμφοκύτταρα, μικρογλοιακά κύτταρα, αστροκύτταρα και εμπλέκεται σε διάφορες παθοφυσιολογικές αποκρίσεις του ανοσοποιητικού. Η CBD διαθέτει την ιδιότητα να τροποποιεί τους υποδοχείς TRP, συμβάλλοντας με έναν ακόμη τρόπο στη ρύθμιση των φλεγμονών και του οξειδωτικού στρες.^{[[158],[159]]} Η CBD ενεργοποιεί τους υποδοχείς βανιλλοειδών (TRPV), άμεσα ή έμμεσα, αυξάνοντας τα επίπεδα της ενδογενούς ΑΕΑ, που εκτός από δράση στους CBRs, έχει και αγωνιστική δράση στους υποδοχείς TRPV1. Σαν αγωνιστής των υποδοχέων αυτών, προσδένεται σε αυτούς και προκαλεί απευαισθητοποίηση, οδηγώντας έτσι σε μία μη αναμενόμενη αναλγητική δράση, όμοια με εκείνη της καψαϊκίνης.^[[160]] Η CBD ενεργοποιεί και υποδοχείς TRPV2, ενώ μέσω ενεργοποίησης των TRPV3^[[161]] μπορεί να ρυθμίσει την ομοιόσταση των ιόντων ασβεστίου σε κύτταρα του ανοσοποιητικού και κύτταρα που εμπλέκονται σε διαδικασίες φλεγμονώδους απόκρισης. Η δράση αυτή της CBD φαίνεται αρκετά σημαντική για τη ρύθμιση του κυτταρικού πολλαπλασιασμού και της έκκρισης προφλεγμονωδών κυτταροκινών.^[[162]] Επιπροσθέτως, η σωστή ρύθμιση της συγκέντρωσης των ιόντων ασβεστίου επηρεάζει την έκφραση διαφόρων κυτταροκινών, όπως η IL-2, η IL-4 και η IFN-γ που εμπλέκονται σε μεγάλο βαθμό στις φλεγμονώδεις αποκρίσεις.^[[163]]

2.2 CBD και υποδοχέας PPARγ

Η CBD αποτελεί αγωνιστή του υποδοχέα PPARγ (peroxisome proliferator-activated receptor γ) που ανήκει στην οικογένεια  των πυρηνικών υποδοχέων, οι οποίοι λειτουργούν ως μεταγραφικοί παράγοντες όταν κάποιος προσδέτης ενωθεί με αυτούς.^[[164]] O PPARγ, που είναι μια Ε3 λιγάση ουβικουιτίνης, αλληλεπιδρά άμεσα με τον παράγοντα NFκΒ. Η αλληλεπίδραση γίνεται ανάμεσα στο σημείο πρόσδεσης του PPARγ και την ομόλογη περιοχή p65 του NFκΒ.^[[165]] Με τον τρόπο αυτό, ο PPARγ συμμετέχει στη ρύθμιση της φλεγμονώδους απόκρισης, προκαλώντας ουβικουιτινίωση και αποικοδόμηση της περιοχής p65, που με τη σειρά της επιφέρει αναστολή γονιδίων που κωδικοποιούν φλεγμονώδεις παράγοντες, όπως η COX-2 και προφλεγμονώδεις παράγοντες, όπως ο TNF-α, η IL-1β και η IL-6. Μέσω της διαδικασίας αυτής αναστέλλεται και η οποιαδήποτε φλεγμονώδης διαδικασία που προκαλείται από τη δράση του NFκB.^[[166]]

2.3 CBD και GPR υποδοχείς

O GPR55 είναι ένας υποδοχέας που συνδέεται με μια πρωτεΐνη G και εκφράζεται σε μεγάλο βαθμό σε ιστούς του νευρικού και του ανοσοποιητικού συστήματος.^[[167]] Η ενεργοποίηση του υποδοχέα αυτού έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση των ενδοκυτταρικών επιπέδων ιόντων ασβεστίου.^[[168]] Η CBD αποτελεί ανταγωνιστή του υποδοχέα αυτού και μπορεί να ρυθμίσει τα επίπεδα του ασβεστίου σε νευρικά κύτταρα ανάλογα με το βαθμό διέγερσής τους,^[[169]] με την ανταγωνιστική της δράση να εκφράζεται ως αντισπασμωδική.^[[170]] Η δράση αυτή δείχνει να εμπλέκεται φυσικά και στην αντιμετώπιση φλεγμονωδών καταστάσεων, καθώς μελέτες σε GPR55 knockout ποντικούς έδειξαν αύξηση των επιπέδων αντιφλεγμονωδών ιντερλευκινών (IL-4, IL-10 και IFN-γ).^[[171]] Επιπλέον, η CBD εμφανίζει δράση ανάστροφου αγωνιστή σε άλλους υποδοχείς GPR, όπως ο GPR3, o GPR6 και ο GPR12, ενώ μειώνει τα επίπεδα της β-αρεστινίνης 2 και τη συσσώρευση του cAMP κατά τη μορφοποίηση των πλακών αμυλοειδούς στη νόσο Alzheimer.^[[172]]

2.4 CBD και κινάση Janus/STAT

Η κινάση Janus και οι σηματοδοτικοί επαγωγείς και ενεργοποιητές της μεταγραφής (JAK/STAT) είναι ένα σύμπλεγμα θεμελιώδους σημασίας για την ανάπτυξη ανοσίας από τα Τ κύτταρα.^{[[173],[174],[175]]} Η χρήση CBD για τη ρύθμιση του JAK/STAT είναι μια νέα προσέγγιση για την επίτευξη ανοσοκατασταλτικής δράσης. Σε μεσεγχυματικά κύτταρα από ουλώδη ιστό η CBD φαίνεται να εμπλέκεται στη ρύθμιση μονοπατιών του JAK/STAT και να αναστέλλει την παραγωγή IL-6, που αποτελεί έναν από τους πιο δραστικούς ενεργοποιητές του συμπλέγματος.^[[176]] Σε παρεμφερείς μελέτες, η θεραπεία με CBD (0,5Μμ έως 20μΜ) αναστέλλει την παραγωγή δύο άλλων ενεργοποιητών του συμπλέγματος που είναι η IL-2 και η IFN-γ.

Οι ανοσοτροποποιητικές ικανότητες της CBD έχουν παρατηρηθεί και σε περιπτώσεις σακχαρώδη διαβήτη τύπου Ι. Πρόκειται για αυτοάνοση νόσο, που καταστρέφονται τα παγκρεατικά β κύτταρα από τη δράση των Τ λεμφοκυττάρων. Η χορήγηση CBD (5mg/kg/ημέρα) παρεμπόδισε τη δράση των Τ κυττάρων σε μη παχύσαρκους ποντικούς που έχουν διαβητική προδιάθεση.^{[[177],[178]]} Οι ποντικοί αυτοί εκδήλωσαν σημαντική μείωση στην παραγωγή φλεγμονωδών κυτταροκινών τύπου Th1 (IFN-γ, TNF-α) και αύξηση στην παραγωγή αντιφλεγμονωδών κυτταροκινών τύπου Τh2 (IL-10, IL-4), προβάλλοντας έτσι ότι η CBD επιφέρει μεταστροφή της ανοσολογικής απόκρισης -από αυξημένη δράση των κυττάρων Th1 οδηγεί σε αύξηση των κυττάρων του ανοσοποιητικού τύπου Τh2.^[[179]] Η έκφραση αυτών των ενεργοποιητών του συμπλέγματος JAK/STAT (π.χ IL-6, TNF-α, IL-12) ελαττώνεται επίσης και σε σπληνοκύτταρα προδιαβητικών ποντικών που τους χορηγήθηκε CBD.

2.5 CBD και υποδοχείς Α2Α Αδενοσίνης

Η αδενοσίνη είναι μια νουκλεοσιδική πουρίνη που προστατεύει από την υπερβολική κυτταρική βλάβη και δρα κατά των φλεγμονών.^{[[180],[181]]} Η δράση της διαμεσολαβείται από τους Α2Α υποδοχείς που ελαττώνουν τη φλεγμονή μέσω ενός μονοπατιού cAMP και ουσιαστικά αναστέλλουν τη διαφοροποίηση των Τ κυττάρων, μειώνοντας την παραγωγή υπεροξειδικών ανιόντων και TNF-α από τα ουδετερόφιλα^{[[182],[183]]} Ωστόσο, η ραγδαία ενδοκυτταρική πρόσληψη αδενοσίνης, που γίνεται από τον εξισορροπητικό μεταφορέα νουκλεοτισιδίων (ΕΝΤ), εμποδίζει την αλληλεπίδραση της με τους υποδοχείς Α2Α, αναστέλλοντας αυτές τις προστατευτικές δράσεις.^{[[184],[185]]} Ένας τρόπος παρεμπόδισης της εισόδου αδενοσίνης ενδοκυτταρικά είναι η χρήση ενός αναστολέα ΕΝΤ.^[[186]] Η CBD είναι ένας συναγωνιστικός αναστολέας ΕΝΤ που επάγει τα αντιφλεγμονώδη και ανοσοκατασταλτικά αποτελέσματά της μέσω αναστολής της πρόσληψης αδενοσίνης από το εσωτερικό του κυττάρου και μέσω βελτίωσης της σηματοδότησης της αδενοσίνης.^[[187]] Δεδομένα in vitro παρουσιάζουν την ύπαρξη των παραπάνω δράσεων σε μοντέλα ποντικών και συγκεκριμένα σε μικρογλοιακά κύτταρα και μακροφάγα που προηγουμένως τους είχε χορηγηθεί CBD.^[[188]] Στους ίδιους ποντικούς in vivo (ποντικοί που προσβλήθηκαν από LPS), η CBD προκάλεσε και μείωση των επιπέδων TNF-α στο πλάσμα. Σε άλλη μελέτη, η αναστολή εισόδου της αδενοσίνης στα κύτταρα εφαρμόστηκε σε μικρογλοιακά κύτταρα αμφιβληστροειδή αρουραίων, χρησιμοποιώντας την CBD και έναν αναστολέα ΕΝΤ (NBMPR/S-4-nitrobenzyl-6-thioinosine). Σκοπός ήταν να εξακριβωθεί κατά πόσο επηρεάζεται ο ΕΝΤ από τη φαρμακοδυναμική της CBD. Τα αποτελέσματα έδειξαν οτι η CBD αναστέλλει την πρόσληψη αδενοσίνης από τα κύτταρα και ο NBMPR παρουσιάζει δοσοεξαρτώμενη ανασταλτική δράση. Όμως, η ανασταλτική δράση δεν ήταν βελτιωμένη στα κύτταρα που είχαν χορηγηθεί και οι δύο ουσίες, κάτι που οδήγησε στο συμπέρασμα ότι η ανοσοκατασταλτική δράση πραγματοποιείται μέσω συναγωνιστικής δράσης στον ΕΝΤ. Επίσης, για να γίνει κατανοητό εάν η CBD αναστέλλει την παραγωγή του TNF-α μέσω των υποδοχέων Α2Α χορηγήθηκαν σε αρουραίους η CBD και ένας ανταγωνιστής των υποδοχέων Α2Α (ΖΜ241385). Στα πειράματα αυτά, τα ζώα που έλαβαν αγωγή μόνο με CBD εμφάνισαν  σημαντική μείωση του παράγοντα TNF-α, ενώ εκείνα που έλαβαν αγωγή με τον ανταγωνιστή ή και με τις δύο ουσίες, δεν παρουσίασαν αναστολή του TNF-α. Το απόσταγμα της μελέτης ήταν οτι η CBD είναι εν δυνάμει ικανή να αναστείλει την πρόσληψη αδενοσίνης ενδοκυτταρικά και να ελαττώσει την παραγωγή του παράγοντα TNF-α που επάγεται από τροποποίηση των υποδοχέων Α2Α.^[[189]]

Η CBD δρα ως αγωνιστής των υποδοχέων Α2Α αδενοσίνης, που είναι υποδοχείς που συνδέονται με πρωτεΐνες G. Παράλληλα, η CBD ενεργοποιεί τους υποδοχείς Α2Α αδενοσίνης και μπορεί να ελαττώσει τα επίπεδα του αγγειώδους μορίου προσκόλλησης (VCAM-1) σε ενδοθηλιακά κύτταρα SJL/J ποντικών. Αυτό μπορεί να οδηγήσει στην ανάπτυξη ενός νέου μηχανισμού ελέγχου νευροφλεγμονωδών ασθενειών, όπως η πολλαπλή σκλήρυνση.^[[190]^]

 

Κεφάλαιο 3. Φαρμακοκινητική και αλληλεπιδράσεις της CBD

Τα δεδομένα που υπάρχουν για τη φαρμακοκινητική της CBD προέρχονται κυρίως από την έρευνα που έχει διεξαχθεί για το Epidiolex^®, το μόνο σκεύασμα κανναβιδιόλης που είναι εγκεκριμένο από τον FDA, το οποίο διατίθεται σε μορφή πόσιμου διαλύματος με περιεκτικότητα CBD 100mg/mL σε περιέκτη των 100mL. Μετά τη χορήγηση του φαρμάκου, ο χρόνος που απαιτείται για να φτάσει το μέγιστο της συγκέντρωσής του κυμαίνεται από 2,5 έως 5 ώρες, ενώ ο χρόνος ημιζωής του κυμαίνεται από 56 έως 61 ώρες. Η συγκέντρωση του φαρμάκου μετά τη χορήγηση κυμαίνεται συνήθως από 5 έως 20 mg/kg/ημέρα ανά ασθενή. Ωστόσο, είναι δυνατόν να αυξηθεί έως και 5 φορές με τη λήψη λιπαρών και πλούσιων σε θερμίδες γευμάτων. Παρ’όλα αυτά δεν υπάρχει σαφής οδηγία για τη συγχορήγηση ή μη CBD με τροφή.

Η CBD μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ από το κυτόχρωμα p450 (CYP2C19 και CYP3A) και από τη 5-διφωσφορική γλυκουρονοσυλοτρανσφεράση (UGT1A7, UGT1A9 και UGT2B7). O κύριος μεταβολίτης της είναι η 7-OH-CBD που εν συνεχεία μετατρέπεται σε 7-COOH-CBD (Εικόνα 11). Σύμφωνα με μελέτες μόνο η 7-OH-CBD είναι βιολογικά ενεργή σε προκλινικές μελέτες για επιληπτικές κρίσεις, όμως η 7-COOH-CBD παρουσιάζει ενδείξεις αντισπασμωδικής δράσης. Η CBD και οι μεταβολίτες της φαίνεται να συνδέονται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος σε ποσοστό 94% σε in vitro μοντέλα. Η απομάκρυνση της CBD από τον οργανισμό γίνεται κυρίως μέσω των κοπράνων και δευτερευόντως μέσω των νεφρών.^[[191]]

Ο ηπατικός μεταβολισμός της CBD πραγματοποιείται κυρίως από τις ισομορφές CYP3A4 και CYP2C19. Αναστέλλει τη δράση των CYP2C19, CYP2D6 και CYP2C9 και ίσως και κάποιων ενζύμων της οικογένειας CYP3, οδηγώντας έτσι σε πιθανές αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα.^[[192],[193]^,[194]^,[195]^] Σε μοντέλα ζώων βρέθηκε ότι η επαναλαμβανόμενη χορήγηση CBD πιθανόν να ενισχύει τη δράση κάποιων ενζύμων της οικογένειας CYP2B. Μελέτες σε ποντικούς έδειξαν ότι ενδέχεται να απενεργοποιεί βραχυπρόθεσμα κάποια ένζυμα του p450, αλλά να ενισχύει τη δράση τους μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση.^[[196]]

Το ένζυμο CYP3A4, μέσω του οποίου μεταβολίζεται η CBD, εμπλέκεται στο μεταβολισμό περίπου του 60% των φαρμάκων που συνταγογραφούνται. Επί παραδείγματι, φάρμακα όπως η κετοκοναζόλη, η ιντρακοναζόλη, η ριτοναβίρη και η κλαριθρομυκίνη αναστέλλουν το ένζυμο CYP3A16, οδηγώντας σε αυξημένα επίπεδα CBD μετά από συγχορήγηση. Η CBD μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση πολλών φαρμάκων στο πλάσμα, όπως η κυκλοσπορίνη, η σιλδεναφίλη, τα αντιισταμινικά, η αλοπεριδόλη και κάποιες στατίνες. Από τη μια, η αλληλεπίδραση των φαρμάκων αυτών με το CYP3A4 μειώνει την αποικοδόμηση της CBD, αυξάνοντας τα επίπεδα της στην κυκλοφορία, παραμένοντας φαρμακολογικά ενεργή για μεγάλα χρονικά διαστήματα. Από την άλλη, υπάρχουν και κάποια φάρμακα που επάγουν τη δράση του CYP3A4, προκαλώντας μείωση της βιοδιαθεσιμότητας της CBD. Τέτοια είναι η φαινοβαρβιτάλη, η ριφαμπικίνη, η καρβαμαζεπίνη, η φαινυτοΐνη κ.α.^[[197]]

Η αλληλεπίδραση της CBD με αντιεπιληπτικά και αντικαταθλιπτικά φάρμακα αποτελεί συχνό αντικείμενο έρευνας λόγω της αυξημένης πιθανότητας συγχορήγησης CBD με αντιεπιληπτική και αντικαταθλιπτική αγωγή. Η CBD αλληλεπιδρά με διάφορα αντισπασμωδικά (διαζεπάμη, λαμοτριγίνη, φαινυτοΐνη),^[[198]^] ηρεμιστικά (βαρβιτουρικά, όπως φαινοβαρβιτάλη, εξοβαρβιτάλη),^[[199]^] οπιοειδή (κωδεΐνη, μορφίνη) και αντιεπιληπτικά (κλομπαζάμη  στριπιπεντόλη, βαλπροϊκό νάτριο). Επί παραδείγματι, η CBD αναστέλλει τα CYP2C19 και CYP3A4 που συμμετέχουν στο μεταβολισμό της Ν-δεσμεθυλοκλομπαζάμη (nCLB), που είναι ενεργός μεταβολίτης της κλομπαζάμης.^[[200],[201]^] Η αναστολή των ενζύμων αυτών από την CBD οδηγεί σε συσσώρευση της nCLB που μπορεί να είναι από 20-100% δραστικότερη σε σύγκριση με την κλομπαζάμη. Συνεπώς, απαιτείται τακτική παρακολούθηση των επιπέδων nCLB όταν συγχορηγούνται οι δύο αυτές ουσίες.

Η CBD αναστέλλει τη δράση του ηπατικού ενζύμου CYP2D6, αυξάνοντας τη συγκέντρωση φαρμάκων που μεταβολίζονται από αυτό στο πλάσμα, όπως οι SSRIs, τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, τα αντιψυχωσικά, οι β-αναστολείς και τα οπιοειδή. Η CBD μπορεί επίσης να επηρεάσει το μεταβολισμό της ομεπραζόλης και της ρισπεριδόνης εξαιτίας της αλληλεπίδρασής της με το CYP2D6.^[[202]]

Παρ’όλο που η δράση της CBD με το αλκοόλ δεν είναι πλήρως κατανοητή, είναι γνωστό ότι η CBD ως αγωνιστής υποδοχέων σεροτονίνης μπορεί να βοηθήσει στη μείωση της κατανάλωσης αλκοόλ και πιθανόν να προστατέψει από τις βλαβερές συνέπειες της κατανάλωσης του, όπως η ηπατική και η νευρική βλάβη.^[[203]] Σε έρευνα κατά την οποία χορηγήθηκε ενέσιμα CBD 30 λεπτά πριν την κατανάλωση μεγάλης ποσότητας αλκοόλ, φάνηκε από ενδείξεις βιολογικών δεικτών που δείχνουν την ύπαρξη ηπατικού τραυματισμού και έντονου οξειδωτικού στρες ότι υπάρχει ηπατοπροστατευτική δράση.^[[204]] Ομοίως, όταν η CBD συγχορηγήθηκε με αιθανόλη σε αρουραίους, ελάττωσε τη νευρική βλάβη που επιφέρει το αλκοόλ στον ιππόκαμπο και στον ενδορινικό φλοιό. Ο κυτταρικός θάνατος που προκαλείται από το αλκοόλ μειώθηκε περίπου κατά 60% τόσο σε κοκκιοκύτταρα του ιππόκαμπου, όσο και σε πυραμιδικά κύτταρα του ενδορινικού φλοιού.^[[205]]

Εικόνα 11. Παράγωγα της κανναβιδιόλης λόγω μεταβολισμού από ένζυμα CYP.

 

 

Κεφάλαιο 4. CBD σε φλεγμονώδεις (και μη) παθολογικές καταστάσεις

4.1 CBD και ακμή

Πληθώρα δοκιμών έχουν πραγματοποιηθεί σχετικά με τη δράση της CBD στην αντιμετώπιση της ακμής. Η ακμή είναι μια πολυπαραγοντική νόσος που επηρεάζεται από παραμέτρους, όπως το άγχος, οι ορμονικές και διατροφικές εναλλαγές.^[[206],[207]^] Σε επίπεδο φυσιολογίας η ακμή περιγράφεται ως φλεγμονώδης νόσος που επηρεάζει τους σμηγματογόνους αδένες που βρίσκονται κατά βάση στο πρόσωπο, στην πλάτη και στο στέρνο. Η υπερβολική παραγωγή σμήγματος, η μεγάλη πτώση των δερματικών κυττάρων και η συσσώρευση του Cutibacterium acnes στους αδένες οδηγούν σε δημιουργία δερματικών φλεγμονών που υποδηλώνουν τη δυσλειτουργία των αδένων.^[[208]^,[209]^] Η ανίχνευση υψηλών επιπέδων του C. acnes πυροδοτεί μια φλεγμονώδη απόκριση από το ανοσοποιητικό, διεγείροντας κυρίως λεμφοκύτταρα και ουδετερόφιλα που με τη σειρά τους απελευθερώνουν φλεγμονώδεις ουσίες, όπως κάποιες δραστικές μορφές οξυγόνου και τον παράγοντα TNF-α.^[[210]] Σε μελέτη εκτίμησης της δράσης της CBD σε ανθρώπινους σμηγματογόνους αδένες, βρέθηκαν δερματικά κύτταρα ανθρώπινης σειράς σε συνθήκες ακμής. Φάνηκε ότι η CBD αναστέλλει την υπέρμετρη σύνθεση λιπιδίων και ελαττώνει την έκφραση του TNF-α, της IL-1β και της IL-6.^[[211]] Σε παρόμοια μελέτη, εξετάστηκε η αντιφλεγμονώδης δράση ενός εκχυλίσματος hemp με εξάνιο (HSHE) σε in vitro μοντέλο ακμής. Σε ανθρώπινα κερατινοκύτταρα με αυξημένα επίπεδα προφλεγμονωδών κυτταροκινών το εκχύλισμα επέφερε μείωση της IL-1b και της IL-8. ^[[212]] Μάλιστα η χρήση εκχυλίσματος 3% σε σπόρους κάνναβης βρέθηκε δραστική, αφού μείωσε την ερυθρότητα του δέρματος εξαιτίας φλεγμονής που είναι γνωστή ως ερύθημα. Η χορήγηση του εκχυλίσματος δύο φορές ημερησίως για διάστημα 12 εβδομάδων έδειξε να είναι πολύ καλά ανεκτή, υποαλλεργική και μη ερεθιστική για τους εθελοντές.^[[213]]

4.2 CBD και μυοσκελετικές παθογένειες

Το ενδοκανναβινοειδές σύστημα έχει μελετηθεί για τη συμμετοχή του στη διατήρηση της ομοιόστασης των αρθρώσεων σε ζώα και ανθρώπους.^[[214]] Ιστολογικές και φαρμακολογικές μελέτες υποδεικνύουν ότι οι υποδοχείς CB1 και CB2 εκφράζονται σε νευρώνες και μικρά αγγεία που εντοπίζονται στις αρθρώσεις αρουραίων. Οι υποδοχείς CB2 εντοπίζονται κοντά στους υποδοχείς TRPV1, όπου μέσω κοινών ενδοκυτταρικών μονοπατιών συνεργάζονται για να ρυθμίσουν τον πόνο στις αρθρώσεις.^[[215],[216]^] Κάτι τέτοιο δείχνει ότι φάρμακα που στοχεύουν το ενδοκανναβινοειδές σύστημα έχουν την προοπτική να χρησιμοποιηθούν για τη ρύθμιση της επίπονης αρθρίτιδας και γενικότερα των φλεγμονωδών ασθενειών των αρθρώσεων.^[[217]^]

Σε κάποια μοντέλα μυοσκελετικών παθήσεων έχει βρεθεί ότι η συστημική χορήγηση CBD μπορεί να επιβραδύνει την πρόοδο της αρθρίτιδας που προκαλείται από το κολλαγόνο, μειώνοντας την παραγωγή φλεγμονωδών κυτταροκινών.^[[218]] Παραδείγματος χάριν, η per os χορήγηση CBD παρουσίασε αντιφλεγμονώδη και αναλγητική δράση σε προκαλούμενα από την καραγενάνη οιδήματα του πέλματος σε αρουραίους.^[[219]^] Οι Malfait et al. έδειξαν ότι η συστημική αγωγή με CBD (από το στόμα και ενδοπεριτοναϊκά), καταστέλλει τη σοβαρότητα της ασθένειας και μειώνει τα επίπεδα φλεγμονωδών κυτταροκινών σε μοντέλα ρευματοειδούς αρθρίτιδας όπου εμπλέκεται το κολλαγόνο. Οι μελέτες για τον έλεγχο της δράσης της CBD έναντι του αρθριτικού πόνου επεκτάθηκαν μετά από τοπική χορήγηση αυτής. Η CBD μπορεί και δρα τοπικά μειώνοντας τον πόνο και την αλλοδυνία. Υποδόρια τοπική χρήση της CBD, σε μορφή γέλης μπορεί να μειώσει το πρήξιμο των αρθρώσεων, να καταστείλει τη συγκέντρωση κυττάρων του ανοσοποιητικού, να εμποδίσει την πάχυνση των μεμβρανών των κυττάρων των αρθρώσεων και τη σύνθεση προφλεγμονωδών κυτταροκινών σε μοντέλα φλεγμονώδους αρθρίτιδας τύπου Freund.^[[220]]

Η χρήση CBD μπορεί να φανεί θεραπευτικά αποτελεσματική σε ανθρώπους που έχουν νευροπαθητικούς πόνους στις αρθρώσεις και είναι αρκετά σκεπτικοί ως προς τη χρήση των κλασικών αναλγητικών και αντιφλεγμονωδών φαρμάκων. Διάφορα κανναβινοειδή, όπως η CBD, παρουσιάζουν νευροπροστατευτική δράση σε μυοσκελετικές νόσους. Σε προκλινικά μοντέλα πολλαπλής σκλήρυνσης, η CBD φάνηκε να βελτιώνει την κλινική ανάρρωση και τις επιδόσεις των τρωκτικών στα τεστ rotarod, δείχνοντας ότι έχει νευροπροστατευτική δράση.^[[221]] Επιπλέον, η CBD και η Δ⁹-THC μελετήθηκαν σε προκλινικά μοντέλα και παρουσίασαν ενδείξεις επιβράδυνσης της πλάγιας μυατροφικής σκλήρυνσης, καθώς και επιμήκυνση του χρόνου ζωής των νευρώνων.^{[[222],[223]]}

4.3 CBD και πνευμονικές βλάβες

Οι υποδοχείς CB2 εκφράζονται από διάφορα κύτταρα και ιστούς του ανοσοποιητικού, όπως τα λεμφοκύτταρα που είναι στη κυκλοφορία και τα μονοκύτταρα. Η ενεργοποίηση του υποδοχέα CB2 δύναται να καταστείλει την απελευθέρωση φλεγμονωδών κυτταροκινών, όπως η IL-1, η IL-6, η IL-12 και ο παράγοντας TNF-α.^[[224]] Οι ανθρώπινοι πνεύμονες εξαιτίας της δράσης των μακροφάγων παράγουν ενδογενή κανναβινοειδή που έχουν προστατευτικό ρόλο σε περιπτώσεις οξείας ή χρόνιας φλεγμονής και δρουν κατά βάση μέσω των CB2 υποδοχέων.^[[225]] Βέβαια, τα μακροφάγα κύτταρα των πνευμόνων εκφράζουν και υποδοχείς CB1. Αγωνιστές των υποδοχέων CB2 φέρουν ανασταλτική δράση ως προς τον TNF-α που προέρχεται από CD14⁺ μονοκύτταρα, ενώ δείχνουν να αυξάνουν την αντιφλεγμονώδη κυτταροκίνη IL-10.^[[226]] Επιπλέον, έρευνες δείχνουν ότι οι αγωνιστές CB2 επάγουν την αντιφλεγμονώδη δράση των foxP3⁺ T-κυττάρων (Tregs) που παράγουν τον παράγοντα TGF-β και την IL-10.^[[227]] Παρεμπιπτόντως, η CBD φαίνεται να προκαλεί τη διαφοροποίηση των λειτουργικών ανοσοκατασταλτικών Tregs.^[[228]] Σε μοντέλα ποντικών με τραυματισμένους πνεύμονες, η CBD μείωσε την οξεία πνευμονική φλεγμονή που προκαλείται από τον λιποπολυσακχαρίτη (LPS).^[[229],[230]^] Σε μοντέλα άσθματος με αρουραίους, η θεραπεία με CBD ελάττωσε τη φλεγμονή και την ίνωση των αεραγωγών λόγω μείωσης των επιπέδων του TNF-α και των IL-4, IL-5, IL-13, IL-6 στο πλάσμα.^[[231],[232]^] Η CBD είναι επίσης ικανή να καταστείλει την έκκριση IL-1 και IFN-γ από τα Τ-κύτταρα.^[[233]] Σε μελέτη που πραγματοποιήθηκε σε χοιρίδια με υποξική-ισχαιμική πνευμονική βλάβη, η CBD μείωσε την καταστροφή του πνευμονικού ιστού και την εισβολή των λευκοκυττάρων που εντείνουν την φλεγμονή, ενώ ταυτόχρονα ρύθμισε τη συγκέντρωση της IL-1 κατά την πραγματοποίηση βρογχοκυψελιδικού εκπλύματος.^[[234]^] Σε μοντέλα με αρουραίους, στους οποίους προκλήθηκε σήψη, η CBD αντιμετώπισε το οξειδωτικό στρες και μείωσε τη θνητότητα.^[[235]] Σε ανθρώπους η χρήση κανναβινοειδών εμπόδισε τη δράση των προφλεγμονωδών CD16⁺ μονοκυττάρων και την παραγωγή IP-10, δείχνοντας έτσι πως υπάρχει αντιφλεγμονώδης δράση.^[[236]] Με βάση τις μελέτες αυτές και λόγω της αντιφλεγμονώδους δράσης της CBD, η ουσία αυτή έχει προταθεί σαν μια πιθανή θεραπευτική προσέγγιση κατά των πνευμονικών φλεγμονών που προκαλούνται από τον SARS-CoV2. Αυτό συμπεραίνεται από το γεγονός ότι η λοίμωξη από αυτόν τον ιό προκαλεί σημαντικές πνευμονικές βλάβες μέσω πρόκλησης μιας καταιγίδας φλεγμονωδών κυτταροκινών στην οποία συμμετέχουν τα μακροφάγα και διάφορα άλλα κύτταρα του ανοσοποιητικού.^[[237]]

4.3.1 CBD και SARS-CoV2

Η λοίμωξη από τον SARS-Cov-2 πραγματοποιείται κυρίως από μεταφορά σταγονιδίων μετά από άμεση επαφή με άτομο που έχει προσβληθεί από τον ιό. Ο ιός εισέρχεται στον οργανισμό από τα επιθηλιακά κύτταρα της γλώσσας, τους βρόγχους και τους πνεύμονες και δεσμεύεται στο μετατρεπτικό ένζυμο της αγγειοτενσίνης ΙΙ (ACE2) που μετατρέπει την Ang II σε Ang 1-7.^[[238]] H συγγένεια του ιού με το ACE2 καθορίζεται από τη γλυκοπρωτεΐνη S1 που εντοπίζεται κοντά στις χαρακτηριστικές ιικές πρωτεΐνες spike. Σημαντικό ρόλο διαδραματίζει και η διαμεμβρανική σερινοπρωτεάση 2 (TMPRSS2), που επιτρέπει την είσοδο του ιού μέσα στο κυτταρόπλασμα των κυττάρων στόχων^[[239],[240]^,[241]^,[242]^] και συμμετέχει ενεργά στη λοίμωξη. Προσφάτως, βρέθηκε ακόμα μια πρωτεΐνη, η NRP1, που προάγει την είσοδο του ιού.^[[243]]

Οι Wang et al.^[[244]] εξέτασαν εάν οι τρόποι εισόδου του ιού στα κύτταρα (ACE2, TMPRSS2) επηρεάζονται από την CBD. Κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι τα εκχυλίσματα πλούσια σε CBD ελάττωσαν τα επίπεδα των πρωτεϊνών ACE2 και TMPRSS2 σε in vitro μοντέλα ιστών αεραγωγών και εντερικών ιστών στα οποία εκφράζεται ο παράγοντας TNF-α και IFN-γ. Τα εκχυλίσματα διέθεταν διαφορετικά προφίλ όσον αφορά την περιεκτικότητα σε κανναβινοειδή και  τερπένια και δεν είχαν την ίδια αποτελεσματικότητα. Στη μελέτη χορηγήθηκε και καθαρή CBD, η οποία δεν κατάφερε να επηρεάσει τις δύο πρωτεΐνες στόχους. Υπήρξε η σκέψη ότι υπάρχει συνεργιστική δράση με τα υπόλοιπα συστατικά του εκχυλίσματος. Η πιθανότητα βέβαια κάποιο άλλο συστατικό, εκτός από την CBD να είναι δραστικότερο δεν έχει ακόμη αποκλεισθεί. Οι Raj et al.^[[245]] εξέτασαν την αντιική δράση της CBD και της THC σε κύτταρα Vero που είχαν μολυνθεί από τον SARS-Cov-2. Η CBD έδειξε μια τιμή IC50 ίση με 8μΜ για να αναστείλει την αντιγραφή του ιού και φάνηκε να είναι εξίσου δραστική με άλλα γνωστά αντιικά φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της λοίμωξης, όπως η ρεμντεσιβίρη, η χλωροκίνη και η λοπιναβίρη.^[[246],[247]^,[248]^] Φυσικά, τα αποτελέσματα αυτά χρειάζονται αρκετές ακόμη επιβεβαιώσεις από νέες μελέτες.

4.3.2 CBD και μοντέλα άσθματος

Έρευνες για την CBD έχουν γίνει και σε άλλα προκλινικά μοντέλα άσθματος σε ζώα, όπου μελετήθηκε η μείωση της παραγωγής κυτταροκινών (IL-4, IL-13) που σχετίζονται με την εκδήλωση άσθματος.^[[249]] Αποτελέσματα παρόμοιων μελετών έδειξαν ότι η θεραπεία με CBD ελαχιστοποίησε τις φλεγμονώδεις αντιδράσεις και τις δομικές αλλαγές που δημιουργήθηκαν σε καταστάσεις αλλεργικού άσθματος σε μοντέλα επίμυων. Η δράση αυτή φαίνεται να οφείλεται σε ενεργοποίηση των υποδοχέων CB1 και CB2. Παρ’όλο που η σύνδεση μεταξύ των φλεγμονών και της δημιουργίας ινών και δομικών αλλαγών σε καταστάσεις άσθματος είναι γνωστή, ο ρόλος των υποδοχέων CB δεν έχει εξακριβωθεί πλήρως.^[[250]] Επίσης, μια μελέτη στο πεδίο αυτό έδειξε ότι η CBD κατάφερε να μειώσει τους φλεγμονώδεις παράγοντες σε μοντέλο επίμυων με οξύ τραυματισμό των πνευμόνων που προκλήθηκε από τον LPS.^[[251]] Βέβαια, αν και η φλεγμονή που δημιουργήθηκε από τον τραυματισμό που προκλήθηκε από τον LPS διέφερε από την φλεγμονώδη απόκριση σε μοντέλα του άσθματος, η έρευνα αυτή έδειξε ότι η CBD μπορεί να προσφέρει θετικά αποτελέσματα έναντι φλεγμονών των πνευμόνων.

4.4 CBD και νευροπροστατευτική δράση

Η CBD μπορεί να μειώσει την εξάπλωση γενικευμένων επιληπτικών κρίσεων που προκαλούνται από ηλεκτροσόκ ή αναστολείς GABA σε ζωικά μοντέλα. Επίσης, εμποδίζει την εμφάνιση εστιακών κρίσεων που προκαλούνται από έκθεση σε μέταλλα. Στα μοντέλα αυτά, η CBD αύξησε τη δραστικότητα των αντιεπιληπτικών φαρμάκων σε αντιμετώπιση εστιακών και γενικευμένων κρίσεων, αλλά ελάττωσε τη δραστικότητά τους σε μοντέλα με αφαιρετικές κρίσεις.^[[252]] Ακόμα, ελάττωσε την έκλυση GABA από τους νευρώνες της κοιλιακής ωχράς κηλίδας, επαναφέροντας τη φυσιολογική λειτουργία του συστήματος αυτού σε ασθενείς με ψυχωτικά επεισόδια. Η ουσία αυτή μπορεί να αυξήσει την παραγωγή νευρώνων σε ενήλικους ποντικούς, με τη δράση αυτή να οφείλεται στους υποδοχείς CB1.^[[253]]

Ακόμα ένα πεδίο έρευνας στο οποίο υπάρχει η προοπτική μελέτης της CBD είναι κάποιες νευροεκφυλιστικές ασθένειες. Η CBD έχει βρεθεί ότι εμποδίζει τη γλουταμινεργική τοξικότητα, καθώς και τον κυτταρικό θάνατο που προκαλείται από δραστικές ρίζες οξυγόνου. Ο ανταγωνισμός των υποδοχέων CB δεν επηρεάζει νευροπροστατευτικούς μηχανισμούς και ως εκ τούτου η CBD μπορεί να θεωρηθεί πιθανή θεραπευτική επιλογή.^[[254]] Μελέτη έδειξε ότι η CBD ανταγωνίζεται τη γλουταμινεργική τοξικότητα σε νευρώνες του φλοιού ανεξάρτητα από την προέλευση της προσβολής (υποδοχείς NMDA, υποδοχείς AMPA, υποδοχείς καϊνικού οξέος). Από αυτό φαίνεται ότι η CBD δεσμεύεται και ανταγωνίζεται και τα τρία αυτά είδη υποδοχέων με παρόμοια συγγένεια.^[[255]] Σε in vitro νευροεκφυλιστικό μοντέλο, η CBD παρείχε νευροπροστατευτική δράση, μέρος της οποία ήταν η ελάττωση της αυξημένης παραγωγής υπεροξυνιτρικών από γλουταμινικό με σκοπό την παρεμπόδιση της απόπτωσης.^[[256]] Σε μοντέλα με ποντικούς η προληπτική και εκ των υστέρων θεραπεία με CBD έδειξε σημαντική μείωση του μεγέθους του εμφράγματος σε ποντικούς με εγκεφαλική ισχαιμία. Η CBD μάλιστα κατέστειλε τη μείωση της εγκεφαλικής αιματικής ροής που οφειλόταν σε ανεπάρκεια της εγκεφαλικής μικροκυκλοφορίας μετά από επαναιμάτωση. Αυτή η θεραπεία ελάττωσε και τη δράση της μεταλλουπεροξειδάσης μετά από επαναιμάτωση για περίπου 3 μέρες, δείχνοντας έτσι ότι μπορεί να αποτελέσει ένα δραστικό και διαρκή νευροπροστατευτικό παράγοντα με αντιφλεγμονώδη δράση, η οποία μπορεί να είναι και ανεξάρτητη από τους υποδοχείς CB.^{[[257],[258]]}

Σε παρόμοιες προκλινικές μελέτες η CBD εξετάστηκε και για την πιθανή της συνεισφορά έναντι υπερκινητικών διαταραχών. Φάνηκε, όντως, να ελαττώνει την προκαλούμενη από απομορφίνη τάση για συνεχή στροφή κατά τη βάδιση σε ποντικούς με διαταραχή υπερκινητικότητας, στους οποίους είχε χορηγηθεί υδροξυντοπαμίνη. Παράλληλα ενίσχυσε την υποκινησία, η οποία προκλήθηκε από τετραβεναζίνη. Μια ακόμα έρευνα παρουσίασε ότι η CBD έχει τη δυνατότητα να εμποδίσει την τοξικότητα που προκαλείται στους νευρώνες του ραβδωτού σώματος από το 3-νιτροπροπιονικό οξύ, το οποίο αποτελεί μια μιτοχονδριακή τοξίνη που επάγει κάποιες βιοχημικές αλλαγές που ομοιάζουν με κάποιες που προκαλούνται από τη νόσο του Haddington.^[[259]]

4.5 CBD και αγχώδεις διαταραχές

Η CBD παρ’όλο που δεν έχει μεγάλη συγγένεια με τους υποδοχείς CB1 και CB2 προκαλεί αναστολή της απενεργοποίησης της ανανδαμίδης μέσω του ECS. Η δράση αυτή σε συνδυασμό με τη δράση που έχει στους υποδοχείς 5-ΗΤ1Α προσδίδουν στη CBD τη δυνατότητα να χρησιμοποιηθεί για την αντιμετώπιση του άγχους.^[[260]^,[261]^,[262],[263]^,[264]^,[265]^,[266]^] Οι Crippa et al.^[[267]] πραγματοποίησαν μια διπλή τυφλή μελέτη σε 10 υγιείς άνδρες για να εκτιμήσουν τη δράση της CBD σε νευρωνικά μονοπάτια που φυσιολογικά μεσολαβούν στις αγχώδεις διαταραχές, μέσω νευροαπεικόνισης (σταυρωτός σχεδιασμός). Η κλίμακα VAMS χρησιμοποιήθηκε για την αντικειμενική εκτίμηση των αισθημάτων άγχους και της προκαλούμενης ηρεμιστικής δράσης και συμπεριφοράς. Παρατηρήθηκε σημαντική μείωση στις εκδηλώσεις άγχους μετά από αγωγή με CBD, ενώ προτάθηκε ότι κάποιες περιοχές του μεταιχμιακού φλοιού μεσολαβούν στην αγχολυτική δράση της CBD. Αυτό επιβεβαιώθηκε και από μια ακόμα παρόμοια μελέτη.^[[268]]

Οι Shannon et al.^[[269]] εκτίμησαν τη δράση της CBD στα επίπεδα άγχους και ύπνου σε 72 ενήλικες μιας ψυχιατρικής κλινικής σε διάστημα τριών μηνών. Για την εκτίμηση του άγχους χρησιμοποιήθηκε η κλίμακα HAM-A, που κυμαίνεται από 0 έως 56, με βαθμολογία κάτω από 17 να δηλώνει ήπιο άγχος και πάνω από 25 σοβαρής μορφής άγχος. Σε αγωγή με CBD για περίοδο ενός μηνός, η πλειοψηφία των ασθενών (79,2%) παρατήρησε βελτίωση με βάση την κλίμακα HAM-A. Σε θεραπεία για διάστημα 2 μηνών το 78,1% έδειξε βελτίωση, ενώ η τρίμηνη αγωγή με CBD δεν επέφερε διαφορετικά αποτελέσματα από τη δίμηνη (16,35 και 16,36 στην κλίμακα HAM-A αντίστοιχα). Οι Zuardi et al.^[[270]] ερεύνησαν μέσω μιας διπλής τυφλής μελέτης τη δράση της CBD στα επίπεδα άγχους στο πλαίσιο μελέτης της κοινωνικής αγχώδους διαταραχής μέσω έκθεσης των ασθενών σε δημόσιες ομιλίες. Παρατηρήθηκαν και εδώ σημαντικές μειώσεις στην κλίμακα VAMS, ενώ τα βέλτιστα αγχολυτικά αποτελέσματα παρατηρήθηκαν μετά από αγωγή με 300mg CBD, συγκριτικά με 100mg και 900mg.

Έρευνες έδειξαν ότι η CBD ελαττώνει τις φυσιολογικές αποκρίσεις έναντι αγχωδών καταστάσεων^[[271]], μπλοκάροντας την ενεργοποίηση του ΗPA άξονα^[[272]] και ενεργοποιώντας τον υποδοχέα 5-ΗΤ1Α. Σε ζωικά μοντέλα η αγωγή με CBD μπορεί πέρα από το άγχος, να μειώσει την υπερθερμία και την υπερκινητικότητα που προκαλείται από την THC, τροποποιώντας την έκφραση της c-Fos σε ορισμένες περιοχές του εγκεφάλου.^[[273]] Βέβαια, η CBD δεν μπορεί στο ίδιο πλαίσιο να μετριάσει το άγχος μετά από επαναλαμβανόμενη αγωγή με THC.^[[274]] Ορισμένοι ερευνητές μελέτησαν τη διαφορά που υπήρξε στα αγχολυτικά αποτελέσματα νεότερων και γηραιότερων ποντικιών. Φάνηκε ότι η CBD έδρασε αγχολυτικά σε ποντικούς 5 μηνών, αλλά όχι σε ποντικούς 3 μηνών. Ενδέχεται λοιπόν να υπάρχει διαφορά στα αγχολυτικά αποτελέσματα ανάλογα με την ηλικία.^[[275]]

Η χορήγηση CBD απέδωσε ενδιαφέροντα αποτελέσματα για συγκεκριμένες εγκεφαλικές περιοχές. Από τη μια, μικροενέσεις στoν ενδιάμεσο πυρήνα της τελικής ταινίας του οπτικού θαλάμου^[[276]] και στην περιυδραγωγό φαιά ουσία^[[277],[278]^] έδειξαν αγχολυτικές και πανικολυτικές δράσεις αντίστοιχα. Από την άλλη, έγχυση της CBD στον προμετωπιαίο φλοιό εμπόδισε την εκδήλωση ενστικτωδών αποκρίσεων σε καταστάσεις άγχους. Τα αποτελέσματα αυτά φαίνεται να σχετίζονται με την ενεργοποίηση των υποδοχέων 5-ΗΤ1Α.^{[[279],[280]]}

Όπως φαίνεται από μελέτες, η CBD είναι μια ουσία που μπορεί να συμβάλλει στη μείωση των καταστάσεων φόβου σε ζωικά μοντέλα που βρίσκονται στο φάσμα του PTSD, δηλαδή της διαταραχής μετα-τραυματικού στρες. Οξεία ή υποχρόνια αγωγή με CBD μειώνει τα διαρκή επεισόδια άγχους (predator stress), δρώντας κατά βάση στους υποδοχείς 5-ΗΤ1Α.^[[281],[282]^,[283]^] Σε μελέτες με πειραματόζωα που προκλήθηκε χρόνιο, αλλά ήπιας μορφής άγχος ερευνήθηκε η δράση της CBD σε διάστημα εβδομάδων. Τα τρωκτικά παρουσίασαν καταθλιπτικές τάσεις, όμως η CBD εμπόδισε την περαιτέρω εμφάνιση αγχώδους συμπεριφοράς και καταθλιπτικών επεισοδίων, προβάλλοντας μάλιστα και ένα νευροπροστατευτικό προφίλ μέσω των υποδοχέων CB1 και CB2.^[[284],[285]^,[286]^,[287]^,[288]^,[289]^] Τα αγχολυτικά αποτελέσματα της CBD εξετάσθηκαν και σε ασθενείς με αγχώδεις διαταραχές και με κοινωνικό άγχος και τα αποτελέσματα ήταν και πάλι ενθαρρυντικά.^[[290],[291]^] Τέλος, η αγωγή με CBD βελτιώνει και τις συνθήκες του ύπνου, εκδηλώνοντας όμως αυξομειώσεις στα αγχολυτικά αποτελέσματα σε διάστημα 3 μηνών.

4.6 CBD και σχιζοφρένεια

Η σχιζοφρένεια είναι μια ψυχιατρική διαταραχή που εμφανίζεται στα τελευταία στάδια της εφηβείας και κατά την ενηλικίωση. Τα συμπτώματά της διακρίνονται σε τρεις κατηγορίες^[[292]]:

• Θετικά: Παραισθήσεις, ψευδαισθήσεις, αποδιοργανωμένη σκέψη, δυσαρθρία, παράξενες συμπεριφορές.
• Αρνητικά: Τάση για κοινωνική απομόνωση, ανηδονία, έλλειψη συναισθηματικών εκφράσεων και εκφράσεων προσώπου.
• Γνωστικά: Διαταραγμένη μνήμη, δυσκολία στην προσοχή.

Οι υπάρχουσες θεραπείες βελτιώνουν κυρίως τα θετικά συμπτώματα σε ποσοστό περίπου
50-70% των ασθενών, παρέχουν μέτρια αποτελέσματα σε αρνητικά συμπτώματα, ενώ δεν επαρκούν για τα συμπτώματα της γνωστικής λειτουργίας.^[[293]] Η χορήγηση CBD σε ζωικά μοντέλα με σχιζοφρένεια έδωσε ενδιαφέροντα αποτελέσματα. Οι Saletti et al. έδειξαν ότι η άμεση χορήγηση CBD σε μαϊμούδες εμπόδισε τις αλλαγές που προκλήθηκαν από το μη συναγωνιστικό αγωνιστή των υποδοχέων NMDA, ΜΚ-801.^[[294]] Επιπλέον, η χορήγηση CBD σε ποντικούς τροποποίησε την προκαλούμενη από τον MK-801 (διζοσιλπίνη) βλάβη που επιφέρει PPI (prepulse inhibition), συμπεριλαμβανομένων και των υποδοχέων TRPV1.^[[295],[296]^,[297]^,[298]^] Σύμφωνα με άλλη έρευνα, η χρόνια χορήγηση CBD σε μοντέλα ποντικών φαίνεται να ρυθμίζει τις βλάβες που επιφέρει ο ΜΚ-801 στις κοινωνικές συναναστροφές, προσπαθώντας να μετριάσει τα αρνητικά και γνωστικά συμπτώματα. Στη μελέτη αυτή μάλιστα, η CBD στην υψηλότερη δόση της έδειξε την ίδια αποτελεσματικότητα με το αντιψυχωσικό φάρμακο κλοζαπίνη.^[[299]]

Κεφάλαιο 5. Εγκεκριμένα σκευάσματα κανναβινοειδών

5.1 Epidiolex^®

Τον Ιούνιο του 2018 ο FDA έδωσε έγκριση στο σκεύασμα Epidiolex^®, το οποίο αποτελεί ένα πόσιμο διάλυμα υψηλής περιεκτικότητας σε CBD. Κατόπιν μελετών, το σκεύασμα αυτό φαίνεται να προσφέρει σοβαρή μείωση στη συχνότητα εμφάνισης επιληπτικών κρίσεων σε σχέση με κάποιο εικονικό φάρμακο σε ασθενείς που πάσχουν από το σύνδρομο Dravet και το σύνδρομο Lennox-Gastaut. Οι έρευνες που έχουν πραγματοποιηθεί για τις δύο αυτές παθολογικές καταστάσεις είναι οι εκτενέστερες που έχουν γίνει όσον αφορά την CBD και συνέβαλλαν σε μεγάλο βαθμό στην κατανόηση του φαρμακολογικού προφίλ της ουσίας αυτής. Παρ’όλο που η CBD θεωρείται πιθανώς αποτελεσματική σε διάφορες καταστάσεις, όπως οι ημικρανίες, η κατάθλιψη, το άγχος, κάποιες φλεγμονώδεις νόσους κλπ., οι μελέτες που έχουν διεξαχθεί για τη δράση της βρίσκονται σε αρκετά πρώιμα στάδια. Επομένως, δεν υπάρχουν ακόμη αρκετά δεδομένα που να μπορούν να καθοδηγήσουν τους επαγγελματίες υγείας, ώστε να χορηγήσουν με βεβαιότητα CBD για κάποια από τις παραπάνω παθογένειες.^[[300]]

5.2 Dronabinol (Marinol^®, Syndros^®)

Η Dronabinol είναι μια συνθετική τετραϋδροκανναβινόλη που δρα ως μερικός αγωνιστής των υποδοχέων CB1, όπως και η THC. Έλαβε έγκριση από τον FDA το 1985 για την αντιμετώπιση της ανορεξίας που προκαλείται σε ασθενείς με AIDS και την αντιμετώπιση της ναυτίας και των εμετών που προκαλούνται από χημειοθεραπείες και δε μπορούν να αντιμετωπιστούν με συμβατικά αντιεμετικά. Πέρα από τις εγκεκριμένες χρήσεις της, η dronabinol χρησιμοποιείται ανεπίσημα για την καταπολέμηση της αποφρακτικής υπνικής άπνοιας (OSA),^[[301]] με τη χρήση της να μην υποστηρίζεται θερμά, τουλάχιστον έως ότου υπάρξουν επαρκή επιστημονικά δεδομένα.^[[302]] Επιπλέον, μελέτες δείχνουν ότι η dronabinol μπορεί να χρησιμεύσει σε ασθενείς που πάσχουν από χρόνιους πόνους, αλλά και σε αυτή την περίπτωση απαιτείται περαιτέρω έρευνα.^[[303]] Πέρα από τη dronabinol, την ίδια χρονική περίοδο έλαβε έγκριση για τις ίδιες θεραπευτικές χρήσεις ακόμη μία τεχνητή μορφή της τετραϋδροκανναβινόλης που ονομάζεται nabilone και διατίθεται στην αγορά με την επωνυμία Cesamet^®.

Σαν σκεύασμα η dronabinol λαμβάνεται από το στόμα και διατίθεται υπό μορφή καψακίων μαλακής ζελατίνης σε περιεκτικότητες των 2,5mg, 5mg και 10mg. Η dronabinol είναι αδιάλυτη στο νερό, για το λόγο αυτό μορφοποιείται σε καψάκια με τη συνοδεία σησαμέλαιου.

Οι πιο κοινές ανεπιθύμητες ενέργειες (>3%) περιλαμβάνουν: κοιλιακούς πόνους, ζαλάδες, ευφορία, ναυτία, παράνοια, υπνηλία και ίσως εμετό. Η εκτιμώμενη θανατηφόρος δόση ενδοφλεβίως για τη dronabinol είναι 30mg/kg. Η τοξικότητα που προκαλεί η dronabinol όταν χορηγηθεί σε μεγαλύτερες δόσεις από το κανονικό παρακολουθείται σε φάσεις και έμφαση δίνεται κυρίως στις τοξικές επιδράσεις που αφορούν το ΚΝΣ.^[[304]^] Επομένως παρατηρείται:

• Ήπια τοξικότητα: Υπνηλία, ευφορία, αίσθηση εγρήγορσης, αδυναμία αίσθησης του χρόνου, ερυθρότητα του επιπεφυκότα, ξηροστομία και αύξηση του καρδιακού ρυθμού.
• Ενδιάμεση τοξικότητα: Δυσκολία στη μνήμη, εναλλαγές διάθεσης, επίσχεση ούρων και μείωση κινητικότητας γαστρεντερικού συστήματος.
• Σοβαρή τοξικότητα: Μειωμένη ικανότητα συντονισμού κινήσεων, λήθαργος, δυσαρθρία, ορθοστατική υπόταση, ενώ πιθανή είναι και η εκδήλωση κρίσεων πανικού με ή χωρίς σπασμούς.

5.3 Sativex^®

 Το εν λόγω σκεύασμα περιέχει 38-44 mg και 35-42mg από δύο εκχυλίσματα από το φυτό Cannabis sativa (από άνθη και φύλλα του φυτού) που αντιστοιχούν σε 27mg THC και 25mg CBD. Η θεραπευτική ένδειξη του φαρμάκου είναι η συμπτωματική αντιμετώπιση μέτριας έως και σοβαρής σπαστικότητας σε ενήλικους ασθενείς με πολλαπλή σκλήρυνση που δεν ανταποκρίθηκαν επαρκώς σε άλλες αντισπασμωδικές θεραπείες. Διατίθεται υπό μορφή σπρέι και χορηγείται στο βλεννογόνο της στοματικής κοιλότητας. Προκειμένου να βρεθεί η βέλτιστη δόση, στην οποία το φάρμακο είναι αποτελεσματικό ενδέχεται να περάσουν έως και δύο εβδομάδες από την έναρξη της θεραπείας. Στο διάστημα αυτό ίσως εμφανιστούν κάποιες ανεπιθύμητες ενέργειες με κύρια τη ζάλη. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες συνήθως είναι ήπιες και εξασθενούν μετά το πέρας λίγων ημερών. Να αναφερθεί ότι το σκεύασμα αυτό δε συστήνεται σε παιδιά και εφήβους κάτω των 18 ετών. Επίσης, απαιτείται στενή παρακολούθηση από το θεράπων ιατρό σε ασθενείς με κάποια ηπατική βλάβη λόγω της έλλειψης επαρκών πληροφοριών σχετικά με την πιθανή συσσώρευση THC και CBD σε χρόνια χορήγηση.^[[305]]

Κεφάλαιο 6. Συζήτηση και συμπεράσματα

Η απουσία ψυχοτρόπου δράσης της CBD αποτελεί σημαντική ιδιότητα που την καθιστά πιθανή θεραπευτική επιλογή για διάφορες παθολογικές καταστάσεις. Τα τελευταία χρόνια πραγματοποιούνται όλο και περισσότερες μελέτες για την κατανόηση της δράσης και της ασφάλειας της CBD. Ωστόσο, οι ασθενείς που σκέφτονται να ξεκινήσουν κάποια αγωγή με CBD, θα πρέπει να δείξουν μεγάλη προσοχή. Ο λόγος είναι ότι παρά την έγκριση που έχουν λάβει κάποια σκευάσματα κάνναβης από τις αρμόδιες αρχές, δεν καλύπτουν το εύρος των νόσων που αφορούν τη δράση της CBD και άλλων κανναβινοειδών. Επομένως, είναι σημαντική η σωστή επιλογή εμπορικών σκευασμάτων, πάντοτε με τις υποδείξεις των επαγγελματιών υγείας.

Παρατηρώντας τη φαρμακοδυναμική της CBD, φαίνεται ότι το δραστικό αυτό μόριο συμμετέχει ενεργά στη ρύθμιση φλεγμονωδών και ανοσολογικών οδών, οδηγώντας σύμφωνα με πολυάριθμες μελέτες στην ελάττωση της φλεγμονής. Το γεγονός αυτό έχει οδηγήσει στην ανάπτυξη ενός πεδίου έρευνας, με στόχο την προσθήκη της CBD στις θεραπευτικές επιλογές διαφόρων πολύ συχνών παθογενειών. Μία από αυτές είναι και η ακμή, που αποτελεί μια φλεγμονώδη δερματική νόσο που ως ένα επίπεδο επηρεάζει όλους τους ανθρώπους κυρίως κατά την εφηβεία. Η CBD μπορεί να αποτελέσει ανά περίπτωση μια εναλλακτική θεραπευτική προσέγγιση για την ακμή, εφόσον ένας ασθενής δεν ικανοποιείται από τις τρέχουσες φαρμακευτικές πρακτικές, όπως οι κρέμες τρετινοΐνης και διάφορες αντιβιοτικές κρέμες. Οι αγωγές αυτές μπορεί να αποφεύγονται από κάποιους ασθενείς λόγω ερεθισμού, ερυθρότητας και γενικότερα δερματικής δυσαισθησίας. Η CBD διαθέτει πολύ καλό προφίλ ασφαλείας και έχει την ικανότητα να ελαττώνει την έκφραση προφλεγμονωδών κυτταροκινών, ενώ ταυτόχρονα δείχνει να αντιμετωπίζει και την εμφάνιση ερυθρότητας.

Λόγω της δράσης της σε σχέση με τις κυτταροκίνες η CBD δοκιμάζεται και σε συστημικές φλεγμονώδεις νόσους, όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδα. Μελέτες σε πρώιμο στάδιο παρουσιάζουν την CBD σαν ένα μελλοντικό «όπλο» έναντι των μυοσκελετικών παθήσεων, με στόχο την ικανοποίηση ασθενών που επιθυμούν να αποβάλλουν από την καθημερινότητά τους τα τυπικά αντιφλεγμονώδη και αναλγητικά φάρμακα και τις συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που αυτά επιφέρουν.

Σε πολλές προκλινικές μελέτες η CBD έχει προταθεί για την αντιμετώπιση διαφόρων μορφών άσθματος και πνευμονικών φλεγμονών. Η καταλληλότητά της ως θεραπεία έγκειται στην αναστολή της έκφρασης φλεγμονωδών κυτταροκινών (IL-4, IL-5, IL-13, IL-6 κ.α.). Πρόσφατα, η CBD ήταν ανάμεσα στη σωρεία μορίων που δοκιμάστηκαν για τη θεραπεία έναντι του SARS-Cov2. Τα αποτελέσματα από τις in vitro μελέτες ήταν ενθαρρυντικά και σε μια εξ’ αυτών η CBD έδειξε παρόμοια δραστικότητα με ήδη χρησιμοποιούμενα αντιικά φάρμακα. Παρ’όλα αυτά απαιτούνται ακόμη πολλές μελέτες για την ένταξη της CBD στη θεραπευτική κατά του ιού και κατά των φλεγμονωδών καταστάσεων των πνευμόνων.

Εκτός από τις φλεγμονώδεις καταστάσεις που περιγράφηκαν, η CBD χρησιμοποιείται σε πολύ μεγάλο βαθμό σε αγχώδεις διαταραχές, πιθανά μέσω δράσης της σε υποδοχείς σεροτονίνης. Βάσει ερευνών η CBD μπορεί να καταφέρει την καταστολή του άγχους σε διάφορες εκφάνσεις του σε βάθος λίγων μηνών, όπως η γενικευμένη αγχώδης διαταραχή και η κοινωνική αγχώδης διαταραχή. Παρ’όλα αυτά αρκετοί ερευνητές πιστεύουν πως λόγω της αντίληψης που επικρατεί σχετικά με τη χρήση προϊόντων κάνναβης, τα θετικά αποτελέσματα των μελετών για το άγχος οφείλονται εν μέρη σε φαινόμενο εικονικού φαρμάκου, που δύσκολα μπορεί να προσδιοριστεί.

Τα περισσότερα δεδομένα σχετικά με τη φαρμακοδυναμική και τη φαρμακοκινητική της CBD αποτελούν κατά βάση απόρροια της μελέτης που έχει πραγματοποιηθεί για το μόνο εγκεκριμένο από τον FDA φαρμακευτικό σκεύασμα CBD, που είναι το Epidiolex^®. Το σκεύασμα αυτό δε διατίθεται για γενικευμένη χρήση σε φλεγμονώδεις νόσους και αγχώδεις διαταραχές, αλλά χρησιμοποιείται σε πολύ εξειδικευμένες περιπτώσεις, εμφανίζοντας νευροπροστατευτικό και αντιεπιληπτικό ρόλο (σύνδρομο Dravet, σύνδρομο Lennox-Gastaut, οζώδης σκλήρυνση).

 

[1] Schilling S, Melzer R, McCabe PF. (2020). “Cannabis sativa” Current Biology 30(1): R8–9. https://doi.org/10.1016/j.cub.2019.10.039

[2] Crocq MA. (2020). “History of cannabis and the endocannabinoid system.” Dialogues in Clinical Neuroscience 22(3): 223-228. https://doi.org/10.31887%2FDCNS.2020.22.3%2Fmcrocq

[3] Small E and Marcus D. (2002). “Hemp: A new crop with new uses for North America.” ASHS Press, Alexandria, VA

[4] Janick J. and Whipkey A. (2002). “Trends in new crops and new uses.” ASHS Press, Alexandria, VA

[5] Desjardins J. (2018). “The Story of Cannabis: What Investors Need to Know.” https://www.visualcapitalist.com/story-of-cannabis-investors/

[6]Houlihan B. (2021). “Sir. William Brooke O’Shaughnessy-Medical Cannabis Pioneer.” Irish Hemp History https://medium.com/@dubhempmuseum/sir-william-brooke-oshaughnessy-medical-cannabis-pioneer-c94798fd7722

[7] Reynolds Russel J. (1890). “On the therapeutical uses and toxic effects of cannabis indica.” The Lancet 135(3473): 637-638. https://doi.org/10.1016/S0140-6736%2802%2918723-X

[8] Baron EP, Lucas P, Eades J, Hogue O.  (2018). “Patterns of medicinal cannabis use, strain analysis, and substitution effect among patients with migraine, headache, arthritis, and chronic pain in a medicinal cannabis cohort.” Journal of Headache and Pain 19(1): 37. https://doi.org/10.1186/s10194-018-0862-2

[9]Burstein S. (2015). “Cannabidiol (CBD) and its analogs: a review of their effects on inflammation.” Bioorg Med Chem 23(7): 1377–1385. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2015.01.059

[10] Mechoulam R and Gaoni Y. (1965). “A total synthesis of DL-Delta-1-Tetrahydrocannabinol, the active constituent of Hashish.” J Am Chem Soc 87(14): 3273–5. https://doi.org/10.1021/ja01092a065

[11] The Scientist |The story of Raphael Mechoulam and the endocannabinoid system (2021). http://mechoulamthescientist.com/

[12] Devane WA, Hanuš L, Breuer A, Pertwee RG, Stevenson LA, Griffin G, et al. (1992). “Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor.” Science 258(5090):1946–9. https://doi.org/10.1126/science.1470919

[13] Chanda D, Neumann D, Glatz JFC. (2019). “The endocannabinoid system: Overview of an emerging multi-faceted therapeutic target.” Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 140:51–6. https://doi.org/10.1016/j.plefa.2018.11.016

[14] González-Mariscal I, Krzysik-Walker SM, Doyle ME, Liu QR, Cimbro R, Santa-Cruz Calvo S, et al. (2016). “Human CB1 Receptor Isoforms, present in Hepatocytes and β-cells, are Involved in Regulating Metabolism.” Sci Rep 6:33302. https://doi.org/10.1038/srep33302

[15] Shire D, Carillon C, Kaghad M, Calandra B, Rinaldi-Carmona M, le Fur G, et al. (1995). “An amino-terminal variant of the central cannabinoid receptor resulting from alternative splicing.” J Biol Chem 270(8):3726–31. https://doi.org/10.1074/jbc.270.8.3726

[16] Kano M, Ohno-Shosaku T, Hashimotodani Y, Uchigashima M, Watanabe M. (2009). “Endocannabinoid-mediated control of synaptic transmission.” Physiol Rev 89(1):309–80. https://doi.org/10.1152/physrev.00019.2008

[17] Castillo PE, Younts TJ, Chávez AE, Hashimotodani Y. (2012). “Endocannabinoid signaling and synaptic function.” Neuron 76(1):70–81. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2012.09.020

[18] Pertwee RG. (2001). “Cannabinoid receptors and pain.” Prog Neurobiol 63(5):569–611. https://doi.org/10.1016/s0301-0082(00)00031-9

[19] Bonz A, Laser M, Küllmer S, Kniesch S, Babin-Ebell J, Popp V, et al. (2003). “Cannabinoids acting on CB1 receptors decrease contractile performance in human atrial muscle.” J Cardiovasc Pharmacol 41(4):657–64. https://doi.org/10.1097/00005344-200304000-00020

[20] Slavic S, Lauer D, Sommerfeld M, Kemnitz UR, Grzesiak A, Trappiel M, et al. (2013). “Cannabinoid receptor 1 inhibition improves cardiac function and remodelling after myocardial infarction and in experimental metabolic syndrome.” J Mol Med (Berl) 91(7):811–23. https://doi.org/10.1007/s00109-013-1034-0

[21] Liu QR, Pan CH, Hishimoto A, Li CY, Xi ZX, Llorente-Berzal A, et al. (2009). “Species differences in cannabinoid receptor 2 (CNR2 gene): identification of novel human and rodent CB2 isoforms, differential tissue expression and regulation by cannabinoid receptor ligands.” Genes Brain Behav 8(5):519–30. https://doi.org/10.1111/j.1601-183x.2009.00498.x

[22] Jamshidi N, Taylor DA. (2001).“Anandamide administration into the ventromedial hypothalamus stimulates appetite in rats.” Br J Pharmacol 134(6):1151–4. https://doi.org/10.1038/sj.bjp.0704379

[23] Kirkham TC, Williams CM, Fezza F, di Marzo V. (2002). “Endocannabinoid levels in rat limbic forebrain and hypothalamus in relation to fasting, feeding and satiation: stimulation of eating by 2-arachidonoyl glycerol.” Br J Pharmacol 136(4):550–7. https://doi.org/10.1038/sj.bjp.0704767

[24] Benarroch E. (2007). “Endocannabinoids in basal ganglia circuits: implications for Parkinson disease.” Neurology 69(3):306–9. https://doi.org/10.1212/01.wnl.0000267407.79757.75

[25] Mechoulam R, Parker LA. (2013). “The endocannabinoid system and the brain.” Annu Rev Psychol 64:21–47. https://doi.org/10.1146/annurev-psych-113011-143739

[26] Witkamp R, Meijerink J. (2014). “The endocannabinoid system: an emerging key player in inflammation.” Curr Opin Clin Nutr Metab Care 17(2):130–8. https://doi.org/10.1097/mco.0000000000000027

[27] Saito A, Ballinger MDL, Pletnikov M v., Wong DF, Kamiya A. (2013). “Endocannabinoid system: potential novel targets for treatment of schizophrenia.” Neurobiol Dis 53:10–7. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2012.11.020

[28] Maione S, Costa B, di Marzo V. (2013). “Endocannabinoids: a unique opportunity to develop multitarget analgesics.” Pain 154 Suppl 1:S87-S93. https://doi.org/10.1016/j.pain.2013.03.023

[29] Hermanson DJ, Marnett LJ. (2011). “Cannabinoids, endocannabinoids, and cancer.” Cancer Metastasis Rev 30(3–4):599–612. https://doi.org/10.1007/s10555-011-9318-8

[30] Brown I, Cascio MG, Rotondo D, Pertwee RG, Heys SD, Wahle KWJ. (2013). “Cannabinoids and omega 3/6 endocannabinoids as cell death and anticancer modulators.” Prog Lipid Res 52(1):80–109. https://doi.org/10.1016/j.plipres.2012.10.001

[31] Darmani NA. (2006). “Methods evaluating cannabinoid and endocannabinoid effects on gastrointestinal functions.” Methods Mol Med 123:169–89. https://doi.org/10.1385/1-59259-999-0:169

[32] Nasser Y, Bashashati M, Andrews CN. (2014). “Toward modulation of the endocannabinoid system for treatment of gastrointestinal disease: FAAHster but not “higher”.” Neurogastroenterol Motil 26(4):447–54. https://doi.org/10.1111/nmo.12329

[33] Ofek O, Karsak M, Leclerc N, Fogel M, Frenkel B, Wright K, et al. (2006). “Peripheral cannabinoid receptor, CB2, regulates bone mass.” Proc Natl Acad Sci U S A 103(3):696–701. https://doi.org/10.1073/pnas.0504187103

[34] Gonsiorek W, Lunn C, Fan X, Narula S, Lundell D, Hipkin RW. (2000). “Endocannabinoid 2-arachidonyl glycerol is a full agonist through human type 2 cannabinoid receptor: antagonism by anandamide.” Mol Pharmacol 57(5):1045–50.

[35] Luk T, Jin W, Zvonok A, Lu D, Lin XZ, Chavkin C, et al. (2004). “Identification of a potent and highly efficacious, yet slowly desensitizing CB1 cannabinoid receptor agonist.” Br J Pharmacol 142(3):495–500. https://doi.org/10.1038/sj.bjp.0705792

[36] Reisenberg M, Singh PK, Williams G, Doherty P. (2012). “The diacylglycerol lipases: structure, regulation and roles in and beyond endocannabinoid signalling.” Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 367(1607):3264–75. https://doi.org/10.1098/rstb.2011.0387

[37] Ezzili C, Otrubova K, Boger DL. (2010). “Fatty acid amide signaling molecules.” Bioorg Med Chem Lett 20(20):5959–68. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2010.08.048

[38] Pacher P, Bátkai S, Kunos G. (2006). “The endocannabinoid system as an emerging target of pharmacotherapy.” Pharmacol Rev 58(3):389–462. https://doi.org/10.1124/pr.58.3.2

[39] Nomura DK, Morrison BE, Blankman JL, Long JZ, Kinsey SG, Marcondes MCG, et al. (2011). “Endocannabinoid hydrolysis generates brain prostaglandins that promote neuroinflammation.” Science 334(6057):809–13. https://doi.org/10.1126/science.1209200

[40] Schmid PC, Reddy P v., Natarajan V, Schmid HH. (1983). “Metabolism of N-acylethanolamine phospholipids by a mammalian phosphodiesterase of the phospholipase D type.” J Biol Chem 258(15):9302–6.

[41] Liu J, Wang L, Harvey-White J, Osei-Hyiaman D, Razdan R, Gong Q, et al. (2006). “A biosynthetic pathway for anandamide.” Proc Natl Acad Sci U S A 103(36):13345–50. https://doi.org/10.1073/pnas.0601832103

[42] Simon GM, Cravatt BF. (2010). “Characterization of mice lacking candidate N-acyl ethanolamine biosynthetic enzymes provides evidence for multiple pathways that contribute to endocannabinoid production in vivo.” Mol Biosyst 6(8):1411–8. https://doi.org/10.1039/c000237b

[43] Tsuboi K, Ikematsu N, Uyama T, G. Deutsch D, Tokumura A, Ueda N. (2013). “Biosynthetic pathways of bioactive N-acylethanolamines in brain.” CNS Neurol Disord Drug Targets 12(1):7–16. https://doi.org/10.2174/1871527311312010005

[44] Di Marzo V, Fontana A, Cadas H, Schinelli S, Cimino G, Schwartz JC, et al. (1994). “Formation and inactivation of endogenous cannabinoid anandamide in central neurons.” Nature 372(6507):686–91. https://doi.org/10.1038/372686a0

[45] Murataeva N, Straiker A, MacKie K. (2014). “Parsing the players: 2-arachidonoylglycerol synthesis and degradation in the CNS.” Br J Pharmacol 171(6):1379–91. https://doi.org/10.1111/bph.12411

[46] Cravatt BF, Giang DK, Mayfield SP, Boger DL, Lerner RA, Gilula NB. (1996). “Molecular characterization of an enzyme that degrades neuromodulatory fatty-acid amides.” Nature 384(6604):83–7. https://doi.org/10.1038/384083a0

[47] Woodward DF, Liang Y, Krauss AHP. (2008). “Prostamides (prostaglandin-ethanolamides) and their pharmacology.” Br J Pharmacol 153(3):410–9. https://doi.org/10.1038/sj.bjp.0707434

[48] Hermanson DJ, Gamble-George JC, Marnett LJ, Patel S. (2014). “Substrate-selective COX-2 inhibition as a novel strategy for therapeutic endocannabinoid augmentation.” Trends Pharmacol Sci 35(7):358–67. https://doi.org/10.1016/j.tips.2014.04.006

[49] Tsuboi K, Sun YX, Okamoto Y, Araki N, Tonai T, Ueda N. (2005). “Molecular characterization of N-acylethanolamine-hydrolyzing acid amidase, a novel member of the choloylglycine hydrolase family with structural and functional similarity to acid ceramidase.” J Biol Chem 280(12):11082–92. https://doi.org/10.1074/jbc.m413473200

[50] Blankman JL, Simon GM, Cravatt BF. (2007). “A comprehensive profile of brain enzymes that hydrolyze the endocannabinoid 2-arachidonoylglycerol.” Chem Biol 14(12):1347–56. https://doi.org/10.1016/j.chembiol.2007.11.006

[51] Ludányi A, Hu SSJ, Yamazaki M, Tanimura A, Piomelli D, Watanabe M, et al. (2011). “Complementary synaptic distribution of enzymes responsible for synthesis and inactivation of the endocannabinoid 2-arachidonoylglycerol in the human hippocampus.” Neuroscience 174:50–63. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2010.10.062

[52] Schlosburg JE, Blankman JL, Long JZ, Nomura DK, Pan B, Kinsey SG, et al. (2010). “Chronic monoacylglycerol lipase blockade causes functional antagonism of the endocannabinoid system.” Nat Neurosci 13(9):1113–9. https://doi.org/10.1038/nn.2616

[53] Marrs WR, Blankman JL, Horne EA, Thomazeau A, Lin YH, Coy J, et al. (2010). “The serine hydrolase ABHD6 controls the accumulation and efficacy of 2-AG at cannabinoid receptors.” Nat Neurosci 13(8):951–7. https://doi.org/10.1038/nn.2601

[54] Naydenov A v., Horne EA, Cheah CS, Swinney K, Hsu KL, Cao JK, et al. (2014). “ABHD6 blockade exerts antiepileptic activity in PTZ-induced seizures and in spontaneous seizures in R6/2 mice.” Neuron 83(2):361–71. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2014.06.030

[55] Blankman JL, Long JZ, Trauger SA, Siuzdak G, Cravatt BF. (2013). “ABHD12 controls brain lysophosphatidylserine pathways that are deregulated in a murine model of the neurodegenerative disease PHARC.” Proc Natl Acad Sci U S A 110(4):1500–5. https://doi.org/10.1073/pnas.1217121110

[56] Fiskerstrand T, H’Mida-Ben Brahim D, Johansson S, M’Zahem A, Haukanes BI, Drouot N, et al. (2010). “Mutations in ABHD12 cause the neurodegenerative disease PHARC: An inborn error of endocannabinoid metabolism.” Am J Hum Genet 87(3):410–7. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2010.08.002/

[57] Kenakin T. (2002). “Efficacy at G-protein-coupled receptors.” Nat Rev Drug Discov 1(2):103–10. https://doi.org/10.1038/nrd722

[58] Laaris N, Good CH, Lupica CR. (2010). “Delta9-tetrahydrocannabinol is a full agonist at CB1 receptors on GABA neuron axon terminals in the hippocampus.” Neuropharmacology 59(1–2):121–7. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2010.04.013

 

[59] Η ανατομία του φυτού της Κάνναβης (2021). Canna World – Κατάστημα Χονδρικής Προϊόντων Κάνναβης. https://cannaworld.gr/i-anatomia-toy-fytoy-tis-kannavis/

[60] Τα είδη της Κάνναβης και οι διαφορές τους (2021). Canna World – Κατάστημα Χονδρικής Προϊόντων Κάνναβης. https://cannaworld.gr/ta-eidi-tis-kannavis-kai-oi-diafores-toys/

[61] ElSohly MA, Radwan MM, Gul W, Chandra S, Galal A. (2017). “Phytochemistry of Cannabis sativa L.” Prog Chem Org Nat Prod 103:1–36. https://doi.org/10.1007/978-3-319-45541-9_1

[62] Chandra S, Lata H, Khan IA, Elsohly MA. (2008). “Photosynthetic response of Cannabis sativa L. to variations in photosynthetic photon flux densities, temperature and CO₂ conditions.” Physiology and Molecular Biology of Plants 14(4):299–306. https://doi.org/10.1007/s12298-008-0027-x

[63] De Backer B, Debrus B, Lebrun P, Theunis L, Dubois N, Decock L, et al. (2009). “Innovative development and validation of an HPLC/DAD method for the qualitative and quantitative determination of major cannabinoids in cannabis plant material.” J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 877(32):4115–24. https://doi.org/10.1016/j.jchromb.2009.11.004

[64] Galal AM, Slade D, Gul W, El-Alfy AT, Ferreira D, Elsohly MA. (2009). “Naturally occurring and related synthetic cannabinoids and their potential therapeutic applications.” Recent Pat CNS Drug Discov 4(2):112–36. https://doi.org/10.2174/157488909788453031

[65] Bócsa I, Máthé P, Assoc LHJIH. (1997). “Effect of nitrogen on tetrahydrocannabinol (THC) content in hemp (Cannabis sativa L.) leaves at different positions.” https://druglibrary.net/olsen/HEMP/IHA/jiha4207.html

[66] De Meijer EPM, Bagatta M, Carboni A, Crucitti P, Cristiana Moliterni VM, Ranalli P, et al. (2003). “The Inheritance of Chemical Phenotype in Cannabis sativa L.” Genetics 163(1):335-346. https://doi.org/10.1093%2Fgenetics%2F163.1.335

[67] Sirikantaramas S, Morimoto S, Shoyama Y, Ishikawa Y, Wada Y, Shoyama Y, et al. (2004). “The gene controlling marijuana psychoactivity: molecular cloning and heterologous expression of Delta1-tetrahydrocannabinolic acid synthase from Cannabis sativa L.” J Biol Chem 279(38):39767–74. https://doi.org/10.1074/jbc.m403693200

[68] Marcu P. Jahan (2016). “Chapter 62-An overview of major and minor phytocannabinoids.” Neuropathology of Drug Addictions and Substance Misuse

Volume 1: Foundations of Understanding, Tobacco, Alcohol, Cannabinoids and Opioids:672-678. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-800213-1.00062-6

[69] Grunfeld Y and Edery H. (1969). “Psychopharmacological activity of some substances extracted from Cannabis sativa L (hashish). Electroencephalogr Clin Neurophysiol 27(2):219-20.

[70] Cascio MG, Gauson LA, Stevenson LA, Ross RA, Pertwee RG.(2010). “Evidence that the plant cannabinoid cannabigerol is a highly potent alpha2-adrenoceptor agonist and moderately potent 5HT1A receptor antagonist.” Br J Pharmacol 159(1):129–41. https://doi.org/10.1111/j.1476-5381.2009.00515.x

[71] De Petrocellis L and di Marzo V. (2009). “An introduction to the endocannabinoid system: from the early to the latest concepts.” Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 23(1):1–15. https://doi.org/10.1016/j.beem.2008.10.013

[72] De Petrocellis L, Ligresti A, Moriello AS, Allarà M, Bisogno T, Petrosino S, et al. (2011). “Effects of cannabinoids and cannabinoid-enriched Cannabis extracts on TRP channels and endocannabinoid metabolic enzymes.” Br J Pharmacol 163(7):1479–94. https://doi.org/10.1111/j.1476-5381.2010.01166.x

[73] De Petrocellis L, Orlando P, Moriello AS, Aviello G, Stott C, Izzo AA, et al. (2012). “Cannabinoid actions at TRPV channels: effects on TRPV3 and TRPV4 and their potential relevance to gastrointestinal inflammation.” Acta Physiol (Oxf) 204(2):255–66. https://doi.org/10.1111/j.1748-1716.2011.02338.x

[74] Barann M, Molderings G, Brüss M, Bönisch H, Urban BW, Göthert M. (2002). “Direct inhibition by cannabinoids of human 5-HT3A receptors: probable involvement of an allosteric modulatory site.” Br J Pharmacol 137(5):589–96. https://doi.org/10.1038/sj.bjp.0704829

[75] Hejazi N, Zhou C, Oz M, Sun H, Jiang HY, Zhang L. (2006). “Delta9-tetrahydrocannabinol and endogenous cannabinoid anandamide directly potentiate the function of glycine receptors.” Mol Pharmacol 69(3):991–7. https://doi.org/10.1124/mol.105.019174

[76] McHugh D, Page J, Dunn E, Bradshaw HB. (2012). “Δ⁹-Tetrahydrocannabinol and N-arachidonyl glycine are full agonists at GPR18 receptors and induce migration in human endometrial HEC-1B cells.” Br J Pharmacol 165(8):2414–24. https://doi.org/10.1111/j.1476-5381.2011.01497.x

[77] O’Sullivan SE, Tarling EJ, Bennett AJ, Kendall DA, Randall MD. (2005). “Novel time-dependent vascular actions of Delta9-tetrahydrocannabinol mediated by peroxisome proliferator-activated receptor gamma.” Biochem Biophys Res Commun 337(3):824–31. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2005.09.121

[78] Bahi A, al Mansouri S, al Memari E, al Ameri M, Nurulain SM, Ojha S. (2014). “β-Caryophyllene, a CB2 receptor agonist produces multiple behavioral changes relevant to anxiety and depression in mice.” Physiol Behav 135:119–24. https://doi.org/10.1016/j.physbeh.2014.06.003

[79] Ballard ME, Bedi G, de Wit H. (2012). “Effects of delta-9-tetrahydrocannabinol on evaluation of emotional images.” J Psychopharmacol [26(10):1289–98. https://doi.org/10.1177/0269881112446530

[80] Campos AC, Ortega Z, Palazuelos J, Fogaça M., Aguiar DC, Díaz-Alonso J, et al. (2013). “The anxiolytic effect of cannabidiol on chronically stressed mice depends on hippocampal neurogenesis: involvement of the endocannabinoid system.” Int J Neuropsychopharmacol 16(6):1407–19. https://doi.org/10.1017/s1461145712001502

[81] Crippa JA, Zuardi AW, Martín-Santos R, Bhattacharyya S, Atakan Z, McGuire P, et al. (2009). “Cannabis and anxiety: a critical review of the evidence.” Hum Psychopharmacol 24(7):515–23. https://doi.org/10.1002/hup.1048

[82] Russo EB, Burnett A, Hall B, Parker KK. (2005). “Agonistic properties of cannabidiol at 5-HT1a receptors.” Neurochem Res 30(8):1037–43. https://doi.org/10.1007/s11064-005-6978-1

[83] Russo E, Guy GW. (2006). “A tale of two cannabinoids: the therapeutic rationale for combining tetrahydrocannabinol and cannabidiol.” Med Hypotheses 66(2):234–46. https://doi.org/10.1016/j.mehy.2005.08.026

[84] DeLong GT, Wolf CE, Poklis A, Lichtman AH. (2010). “Pharmacological evaluation of the natural constituent of Cannabis sativa, cannabichromene and its modulation by Δ⁹-tetrahydrocannabinol.” Drug Alcohol Depend 112(1–2):126–33. https://doi.org/10.1016/j.drugalcdep.2010.05.019

[85] Pertwee R. (2014). “Handbook of Cannabis.” Oxford University Press, United Kingdom.
https://books.google.gr/books?hl=el&lr=&id=hPVwBAAAQBAJ&oi=fnd&pg=PP1&dq=Handbook+of+cannabis.&ots=yv8eDOPGWl&sig=jpgQrw5XO-tHs-x29qnl2COTMoo&redir_esc=y#v=onepage&q=Handbook%20of%20cannabis.&f=false

 

[86] Yamamoto I, Watanabe K, Matsunaga T, Kimura T, Funahashi T, Yoshimura H. (2003). “Pharmacology and Toxicology of Major Constituents of Marijuana—On the Metabolic Activation of Cannabinoids and Its Mechanism.” Journal of Toxicology 22(4):577–89. https://doi.org/10.1081/TXR-120026915

[87] Spindle TR, Bonn-Miller MO, Vandrey R. (2019). “Changing landscape of cannabis: novel products, formulations, and methods of administration.” Curr Opin Psychol 30:98–102. https://doi.org/10.1016/j.copsyc.2019.04.002

[88] Russell C, Rueda S, Room R, Tyndall M, Fischer B. (2018). “Routes of administration for cannabis use – basic prevalence and related health outcomes: A scoping review and synthesis.” Int J Drug Policy 52:87-96. https://doi.org/10.1016/j.drugpo.2017.11.008

[89] Lee DC, Crosier BS, Borodovsky JT, Sargent JD, Budney AJ. (2016). “Online survey characterizing vaporizer use among cannabis users.” Drug and Alcohol Dependence 159:227–33. https://doi.org/10.1016/j.drugalcdep.2015.12.020

[90] Newmeyer MN, Swortwood MJ, Abulseoud OA, Huestis MA. (2017). “Subjective and physiological effects, and expired carbon monoxide concentrations in frequent and occasional cannabis smokers following smoked, vaporized, and oral cannabis administration.” Drug and Alcohol Dependence 175:67–76. https://doi.org/10.1016/j.drugalcdep.2017.02.003

[91] Morean ME, Lipshie N, Josephson M, Foster D. (2017). “Predictors of Adult E-Cigarette Users Vaporizing Cannabis Using E-Cigarettes and Vape-Pens.” Subst Use Misuse 52(8):974–81. https://doi.org/10.1080/10826084.2016.1268162

[92] Stogner JM, Miller BL. (2015). “Assessing the Dangers of “Dabbing”: Mere Marijuana or Harmful New Trend?” Pediatrics 136(1):1–3. https://doi.org/10.1542/peds.2015-0454

[93] Dinakar C, O’Connor GT. (2016). “The Health Effects of Electronic Cigarettes.” N Engl J Med 375(14):1372–81. https://doi.org/10.1056/nejmra1502466

[94] Fadus MC, Smith TT, Squeglia LM. (2019). “The rise of e-cigarettes, pod mod devices, and JUUL among youth: Factors influencing use, health implications, and downstream effects.” Drug Alcohol Depend [Internet]. 201:85–93. https://doi.org/10.1016/j.drugalcdep.2019.04.011

[95] Kenne DR, Fischbein RL, Tan ASL, Banks M. (2017). “The Use of Substances Other Than Nicotine in Electronic Cigarettes Among College Students.” Subst Abuse 11. https://doi.org/10.1177/1178221817733736

[96] Prince MA, Conner BT. (2019). “Examining links between cannabis potency and mental and physical health outcomes.” Behaviour research and therapy 115:111–20. https://doi.org/10.1016/j.brat.2018.11.008

[97] Chadi N, Minato C, Stanwick R. (2020). “Cannabis vaping: Understanding the health risks of a rapidly emerging trend.” Paediatr Child Health (Suppl 1):S16–20. https://doi.org/10.1093/pch/pxaa016

[98] Sexton M, Cuttler C, Mischley LK. (2019). “A Survey of Cannabis Acute Effects and Withdrawal Symptoms: Differential Responses Across User Types and Age.” J Altern Complement Med 25(3):326–35. https://doi.org/10.1089/acm.2018.0319

[99] Grotenhermen F. (2003). “Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cannabinoids.” Clin Pharmacokinet 42(4):327–60. https://doi.org/10.2165/00003088-200342040-00003

[100] Ashton CH. (2001). “Pharmacology and effects of cannabis: a brief review.” Br J Psychiatry 178:101–6. https://doi.org/10.1192/bjp.178.2.101

[101] McGilveray IJ. (2005). “Pharmacokinetics of cannabinoids.” Pain Res Manag 10 Suppl A: 15A-22A. https://doi.org/10.1155/2005/242516

[102] Schwilke EW, Schwope DM, Karschner EL, Lowe RH, Darwin WD, Kelly DL, et al. (2009). “Delta9-tetrahydrocannabinol (THC), 11-hydroxy-THC, and 11-nor-9-carboxy-THC plasma pharmacokinetics during and after continuous high-dose oral THC.” Clin Chem 55(12):2180–9. https://doi.org/10.1373/clinchem.2008.122119

[103] Richards JR, Smith NE, Moulin AK. (2017). “Unintentional Cannabis Ingestion in Children: A Systematic Review.” J Pediatr 190:142–52. https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2017.07.005

[104] Lafaye G, Karila L, Blecha L, Benyamina A. (2017). “Cannabis, cannabinoids, and health.” Dialogues Clin Neurosci 19(3):309–16. https://doi.org/10.31887/dcns.2017.19.3/glafaye

[105] Huestis MA. (2007). “Human cannabinoid pharmacokinetics.” Chem Biodivers 4(8):1770–804. https://doi.org/10.1002/cbdv.200790152

[106] Beshay M, Kaiser H, Niedhart D, Reymond MA, Schmid RA. (2007). “Emphysema and secondary pneumothorax in young adults smoking cannabis.” European Journal of Cardio-Thoracic Surgery 32(6):834–8. https://doi.org/10.1016/j.ejcts.2007.07.039

[107] Hazouard E, Koninck JC, Attucci S, Fauchier-Rolland F, Brunereau L, Diot P. (2001). “Pneumorachis and pneumomediastinum caused by repeated Müller’s maneuvers: Complications of marijuana smoking.” Annals of Emergency Medicine 38(6):694–7. https://doi.org/10.1067/mem.2001.118016

[108] Gill A. (2005). “Bong lung: Regular smokers of cannabis show relatively distinctive histologic changes that predispose to pneumothorax.” American Journal of Surgical Pathology 29(7):980–2. https://doi.org/10.1097/01.pas.0000157998.68800.cb

[109] Tashkin DP, Baldwin GC, Sarafian T, Dubinett S, Roth MD. (2002). “Respiratory and immunologic consequences of marijuana smoking.” J Clin Pharmacol 42(S1):71S-81S. https://doi.org/10.1002/j.1552-4604.2002.tb06006.x

[110] Jones RT. (2002). “Cardiovascular system effects of marijuana.” J Clin Pharmacol 42(S1):58S-63S. https://doi.org/10.1002/j.1552-4604.2002.tb06004.x

[111] Sidney S. (2002). “Cardiovascular consequences of marijuana use.” J Clin Pharmacol 42(S1):64S-70S. https://doi.org/10.1002/j.1552-4604.2002.tb06005.x

[112] Mittleman MA, Lewis RA, Maclure M, Sherwood JB, Muller JE. (2001). “Triggering myocardial infarction by marijuana.” Circulation (23):2805–9. https://doi.org/10.1161/01.cir.103.23.2805

[113] Block RI, O’Leary DS, Hichwa RD, Augustinack JC, Boles Ponto LL, Ghoneim MM, et al. (2002). “Effects of frequent marijuana use on memory-related regional cerebral blood flow.” Pharmacol Biochem Behav 72(1–2):237–50. https://doi.org/10.1016/s0091-3057(01)00771-7

[114] Pesa N, Hermens DF, Battisti RA, Kaur M, Hickie IB, Solowij N. (2012). “Delayed preattentional functioning in early psychosis patients with cannabis use.” Psychopharmacology (Berl) 222(3):507–18. https://doi.org/10.1007/s00213-012-2676-2

[115] Solowij N, Stephens RS, Roffman RA, Babor T, Kadden R, Miller M, et al. (2002). “Cognitive functioning of long-term heavy cannabis users seeking treatment.” JAMA 287(9):1123–31. https://doi.org/10.1001/jama.287.9.1123

[116] Yücel M, Solowij N, Respondek C, Whittle S, Fornito A, Pantelis C, et al. (2008). “Regional brain abnormalities associated with long-term heavy cannabis use.” Arch Gen Psychiatry 65(6):694–701. https://doi.org/10.1001/archpsyc.65.6.694

[117] FDA. (2018). “Highlights of prescribing information of EPIDIOLEX^®.” www.fda.gov/

 

[118] Feghali CA, Wright TM. (1997). “Cytokines in acute and chronic inflammation.” Front Biosci 2:d12-26. https://doi.org/10.2741/a171

[119] Warren JS. (1990). “Interleukins and tumor necrosis factor in inflammation.” Crit Rev Clin Lab Sci 28(1):37–59. https://doi.org/10.3109/10408369009105897

[120] Beutler B, Cerami A. (1988). “The common mediator of shock, cachexia, and tumor necrosis.” Adv Immunol 42:213–31. https://doi.org/10.1016/s0065-2776(08)60846-9

[121] Van Snick J. (1990). “Interleukin-6: an overview.” Annu Rev Immunol 8:253–78. https://doi.org/10.1146/annurev.iy.08.040190.001345

[122] Hirano T, Taga T, Matsuda T, Hibi M, Suematsu S, Tang B, et al. (1990). “Interleukin 6 and its receptor in the immune response and hematopoiesis.” Int J Cell Cloning 8 Suppl 1:155–67. https://doi.org/10.1002/stem.5530080714

[123] Murakami M, Kamimura D, Hirano T. (2019). “Pleiotropy and Specificity: Insights from the Interleukin 6 Family of Cytokines.” Immunity 50(4):812–31. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2019.03.027

[124] Seitz M, Dewald B, Ceska M, Gerber N, Baggiolini M. (1992). “Interleukin-8 in inflammatory rheumatic diseases: synovial fluid levels, relation to rheumatoid factors, production by mononuclear cells, and effects of gold sodium thiomalate and methotrexate.” Rheumatol Int 12(4):159–64. https://doi.org/10.1007/bf00274936

[125] Mahida YR, Ceska M, Effenberger F, Kurlak L, Lindley I, Hawkey CJ. (1992). “Enhanced synthesis of neutrophil-activating peptide-1/interleukin-8 in active ulcerative colitis.” Clin Sci (Lond) 82(3):273–5. https://doi.org/10.1042/cs0820273

[126] Cruikshank WW, Center DM, Nisar N, Wu M, Natke B, Theodore AC, et al. (1994). “Molecular and functional analysis of a lymphocyte chemoattractant factor: association of biologic function with CD4 expression.” Proc Natl Acad Sci U S A 91(11):5109–13. https://doi.org/10.1073/pnas.91.11.5109

[127] Kelner GS, Kennedy J, Bacon KB, Kleyensteuber S, Largaespada DA, Jenkins NA, et al. (1994). “Lymphotactin: a cytokine that represents a new class of chemokine.” Science 266(5189):1395–9. https://doi.org/10.1126/science.7973732

[128] Cruikshank WW, Long A, Tarpy RE, Kornfeld H, Carroll MP, Teran L, et al. (1995). “Early identification of interleukin-16 (lymphocyte chemoattractant factor) and macrophage inflammatory protein 1 alpha (MIP1 alpha) in bronchoalveolar lavage fluid of antigen-challenged asthmatics.” Am J Respir Cell Mol Biol 13(6):738–47. https://doi.org/10.1165/ajrcmb.13.6.7576712

[129] Arm JP, Lee TH. (1992). “The pathobiology of bronchial asthma.” Adv Immunol 51:323–82. https://doi.org/10.1016/s0065-2776(08)60491-5

[130] Feghali CA, Bost KL, Boulware DW, Levy LS. (1992). “Human recombinant interleukin-4 induces proliferation and interleukin-6 production by cultured human skin fibroblasts.” Clin Immunol Immunopathol 63(2):182–7. https://doi.org/10.1016/0090-1229(92)90011-c

[131] Yokota T, Arai N, Vries J de, Spits H, Banchereau J, Zlotnik A, et al. (1988). “Molecular biology of interleukin 4 and interleukin 5 genes and biology of their products that stimulate B cells, T cells and hemopoietic cells.” Immunol Rev 102(1):137–87. https://doi.org/10.1111/j.1600-065x.1988.tb00744.x

[132] Cohen MC, Cohen S. (1996). “Cytokine function: a study in biologic diversity.” Am J Clin Pathol 105(5):589–98. https://doi.org/10.1093/ajcp/105.5.589

[133] De Waal Malefyt R, Hans Y, Roncarolo MG, Spits H, de Vries JE. (1992). “Interleukin-10.” Curr Opin Immunol 4(3):314–20. https://doi.org/10.1016/0952-7915(92)90082-p

[134] Minty A, Chalon P, Derocq JM, Dumont X, Guillemot JC, Kaghad M, et al. (1993). “Interleukin-13 is a new human lymphokine regulating inflammatory and immune responses.” Nature 362(6417):248–50. https://doi.org/10.1038/362248a0

[135] Punnonen J, Aversa G, Cocks BG, McKenzie ANJ, Menon S, Zurawski G, et al. (1993). “Interleukin 13 induces interleukin 4-independent IgG4 and IgE synthesis and CD23 expression by human B cells.” Proc Natl Acad Sci U S A 90(8):3730–4. https://doi.org/10.1073/pnas.90.8.3730

[136] Arai K, Lee F, Miyajima A, Miyatake S, Arai N, Yokota T. (1990). “Cytokines: coordinators of immune and inflammatory responses.” Annu Rev Biochem 59:783–836. https://doi.org/10.1146/annurev.bi.59.070190.004031

[137] McPartland JM, Duncan M, di Marzo V, Pertwee RG. (2015). “Are cannabidiol and Δ(9) -tetrahydrocannabivarin negative modulators of the endocannabinoid system? A systematic review.” Br J Pharmacol 172(3):737–53. https://doi.org/10.1111/bph.12944

[138] Han KH, Lim S, Ryu J, Lee CW, Kim Y, Kang JH, et al.  (2009). “CB1 and CB2 cannabinoid receptors differentially regulate the production of reactive oxygen species by macrophages.” Cardiovasc Res 84(3):378–86. https://doi.org/10.1093/cvr/cvp240

[139] Laprairie RB, Bagher AM, Kelly MEM, Denovan-Wright EM. (2015). “Cannabidiol is a negative allosteric modulator of the cannabinoid CB1 receptor.” Br J Pharmacol 172(20):4790–805. https://doi.org/10.1111/bph.13250

[140] Muller C, Morales P, Reggio PH. (2019). “Cannabinoid Ligands Targeting TRP Channels.” Front Mol Neurosci 11:487. https://doi.org/10.3389/fnmol.2018.00487

[141] Pertwee RG. (2008). “The diverse CB1 and CB2 receptor pharmacology of three plant cannabinoids: delta9-tetrahydrocannabinol, cannabidiol and delta9-tetrahydrocannabivarin.” Br J Pharmacol 153(2):199–215. https://doi.org/10.1038/sj.bjp.0707442

[142] Jean-Gilles L, Braitch M, Latif ML, Aram J, Fahey AJ, Edwards LJ, et al. (2015). “Effects of pro-inflammatory cytokines on cannabinoid CB1 and CB2 receptors in immune cells.” Acta Physiol (Oxf) 214(1):63–74. https://doi.org/10.1111/apha.12474

[143] Petrosino S, Verde R, Vaia M, Allará M, Iuvone T, di Marzo V. (2018). “Anti-inflammatory Properties of Cannabidiol, a Nonpsychotropic Cannabinoid, in Experimental Allergic Contact Dermatitis.” J Pharmacol Exp Ther 365(3):652–63. https://doi.org/10.1124/jpet.117.244368

[144] Callén L, Moreno E, Barroso-Chinea P, Moreno-Delgado D, Cortés A, Mallol J, et al. (2012). “Cannabinoid receptors CB1 and CB2 form functional heteromers in brain.” J Biol Chem 287(25):20851–65. https://doi.org/10.1074/jbc.m111.335273

[145] Giacoppo S, Galuppo M, Pollastro F, Grassi G, Bramanti P, Mazzon E. (2015). “A new formulation of cannabidiol in cream shows therapeutic effects in a mouse model of experimental autoimmune encephalomyelitis.” Daru 23:48. https://doi.org/10.1186/s40199-015-0131-8

[146] McKallip RJ, Jia W, Schlomer J, Warren JW, Nagarkatti PS, Nagarkatti M. (2006). “Cannabidiol-induced apoptosis in human leukemia cells: A novel role of cannabidiol in the regulation of p22phox and Nox4 expression.” Mol Pharmacol 70(3):897–908. https://doi.org/10.1124/mol.106.023937

[147] Kaplan BLF, Springs AEB, Kaminski NE. (2008). “The profile of immune modulation by cannabidiol (CBD) involves deregulation of nuclear factor of activated T cells (NFAT).” Biochem Pharmacol 76(6):726–37. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2008.06.022

[148] Peres FF, Lima AC, Hallak JEC, Crippa JA, Silva RH, Abílio VC. (2018). “Cannabidiol as a Promising Strategy to Treat and Prevent Movement Disorders?” Front Pharmacol 9:482. https://doi.org/10.3389/fphar.2018.00482

[149] De Filippis D, Iuvone T, D’Amico A, Esposito G, Steardo L, Herman AG, et al. (2008). “Effect of cannabidiol on sepsis-induced motility disturbances in mice: involvement of CB receptors and fatty acid amide hydrolase.” Neurogastroenterol Motil 20(8):919–27. https://doi.org/10.1111/j.1365-2982.2008.01114.x

[150] Pazos MR, Mohammed N, Lafuente H, Santos M, Martínez-Pinilla E, Moreno E, et al. (2013). “Mechanisms of cannabidiol neuroprotection in hypoxic-ischemic newborn pigs: role of 5HT(1A) and CB2 receptors.” Neuropharmacology 71:282–91. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2013.03.027

[151] Peyravian N, Deo S, Daunert S, Jimenez JJ. (2020). “Cannabidiol as a Novel Therapeutic for Immune Modulation.” Immunotargets and Therapy 9:131-140. https://doi.org/10.2147/itt.s263690

[152] Zurier RB, Burstein SH. (2016). “Cannabinoids, inflammation, and fibrosis.” FASEB J 30(11):3682–9. https://doi.org/10.1096/fj.201600646r

[153] Wirth PW, Sue Watson E, ElSohly M, Turner CE, Murphy JC. (1980). “Anti-inflammatory properties of cannabichromene.” Life Sci 26(23):1991–5. https://doi.org/10.1016/0024-3205(80)90631-1

[154] Malfait AM, Gallily R, Sumariwalla PF, Malik AS, Andreakos E, Mechoulam R, et al. (2000). “The nonpsychoactive cannabis constituent cannabidiol is an oral anti-arthritic therapeutic in murine collagen-induced arthritis.” Proc Natl Acad Sci U S A 97(17):9561–6. https://doi.org/10.1073/pnas.160105897

[155] Rajesh M, Mukhopadhyay P, Bátkai S, Haskó G, Liaudet L, Drel VR, et al. (2007). “Cannabidiol attenuates high glucose-induced endothelial cell inflammatory response and barrier disruption.” Am J Physiol Heart Circ Physiol 293(1):H610-9. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00236.2007

[156] Burstein S, Varanelli C, Slade LT. (1975). “Prostaglandins and cannabis-III. Inhibition of biosynthesis by essential oil components of marihuana.” Biochem Pharmacol 24(9):1053–4. https://doi.org/10.1016/0006-2952(75)90446-3

[157] Burstein S, Taylor P, El-Feraly FS, Turner C. (1976). “Prostaglandins and cannabias-V. identification of p-vinylphenol as a potent inhibitor of prostaglandin synthesis.” Biochem Pharmacol 25(17):2003–4. https://doi.org/10.1016/0006-2952(76)90057-5

[158] De Petrocellis L, Ligresti A, Moriello AS, Allarà M, Bisogno T, Petrosino S, et al. (2011). “Effects of cannabinoids and cannabinoid-enriched Cannabis extracts on TRP channels and endocannabinoid metabolic enzymes.” Br J Pharmacol 163(7):1479–94. https://doi.org/10.1111/j.1476-5381.2010.01166.x

[159] Pellati F, Borgonetti V, Brighenti V, Biagi M, Benvenuti S, Corsi L.  (2018). “Cannabis sativa L. and Nonpsychoactive Cannabinoids: Their Chemistry and Role against Oxidative Stress, Inflammation, and Cancer.” Biomed Res Int 2018: 1691428. https://doi.org/10.1155/2018/1691428

[160] Costa B, Trovato AE, Comelli F, Giagnoni G, Colleoni M. (2007). “The non-psychoactive cannabis constituent cannabidiol is an orally effective therapeutic agent in rat chronic inflammatory and neuropathic pain.” Eur J Pharmacol 556(1–3):75–83. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2006.11.006

[161] De Petrocellis L, Orlando P, Moriello AS, Aviello G, Stott C, Izzo AA, et al. (2012). “Cannabinoid actions at TRPV channels: effects on TRPV3 and TRPV4 and their potential relevance to gastrointestinal inflammation.” Acta Physiol (Oxf) 204(2):255–66. https://doi.org/10.1111/j.1748-1716.2011.02338.x

[162] Bujak JK, Kosmala D, Szopa IM, Majchrzak K, Bednarczyk P. (2019). “Inflammation, Cancer and Immunity-Implication of TRPV1 Channel.” Front Oncol 9:1087. https://doi.org/10.3389/fonc.2019.01087

[163] Minke B. (2006). “TRP channels and Ca2+ signaling.” Cell Calcium 40(3):261–75. https://doi.org/10.1016/j.ceca.2006.05.002

[164] Wang Y, Mukhopadhyay P, Cao Z, Wang H, Feng D, Haskó G, et al. (2017). “Cannabidiol attenuates alcohol-induced liver steatosis, metabolic dysregulation, inflammation and neutrophil-mediated injury.” Sci Rep 7(1):12064. https://doi.org/10.1038/s41598-017-10924-8

[165] Hou Y, Moreau F, Chadee K. (2012). “PPARγ is an E3 ligase that induces the degradation of NFκB/p65.” Nat Commun 3:1300. https://doi.org/10.1038/ncomms2270

[166] Vallée A, Lecarpentier Y, Guillevin R, Vallée JN. (2017). “Effects of cannabidiol interactions with Wnt/β-catenin pathway and PPARγ on oxidative stress and neuroinflammation in Alzheimer’s disease.” Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai) 49(10):853–66. https://doi.org/10.1093/abbs/gmx073

[167] Zhou J, Burkovskiy I, Yang H, Sardinha J, Lehmann C. (2016). “CB2 and GPR55 Receptors as Therapeutic Targets for Systemic Immune Dysregulation.” Front Pharmacol 7:264. https://doi.org/10.3389/fphar.2016.00264

[168] Lauckner JE, Jensen JB, Chen HY, Lu HC, Hille B, Mackie K. (2008). “GPR55 is a cannabinoid receptor that increases intracellular calcium and inhibits M current.” Proc Natl Acad Sci U S A 105(7):2699–704. https://doi.org/10.1073/pnas.0711278105

[169] Sylantyev S, Jensen TP, Ross RA, Rusakov DA. (2013). “Cannabinoid- and lysophosphatidylinositol-sensitive receptor GPR55 boosts neurotransmitter release at central synapses.” Proc Natl Acad Sci U S A 110(13):5193–8. https://doi.org/10.1073/pnas.1211204110

[170] A. Marichal-Cancino B, Fajardo-Valdez A, E. Ruiz-Contreras A, Mendez-Díaz M, Prospero-García O. (2017). “Advances in the Physiology of GPR55 in the Central Nervous System.” Curr Neuropharmacol 15(5):771-8. https://doi.org/10.2174/1570159×14666160729155441

[171] Staton PC, Hatcher JP, Walker DJ, Morrison AD, Shapland EM, Hughes JP, et al. (2008). “The putative cannabinoid receptor GPR55 plays a role in mechanical hyperalgesia associated with inflammatory and neuropathic pain.” Pain 139(1):225–36. https://doi.org/10.1016/j.pain.2008.04.006

[172] Balenga NAB, Aflaki E, Kargl J, Platzer W, Schröder R, Blättermann S, et al. (2011). “GPR55 regulates cannabinoid 2 receptor-mediated responses in human neutrophils.” Cell Res 21(10):1452–69. https://doi.org/10.1038/cr.2011.60

[173] Harrison DA. (2012). “The Jak/STAT pathway.” Cold Spring Harb Perspect Biol 4(3):a011205. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a011205

[174] Souza-Neto JA, Sim S, Dimopoulos G. (2009). “An evolutionary conserved function of the JAK-STAT pathway in anti-dengue defense.” Proc Natl Acad Sci U S A 106(42):17841–6. https://doi.org/10.1073/pnas.0905006106

[175] Waldmann TA, Chen J. (2017). “Disorders of the JAK/STAT Pathway in T Cell Lymphoma Pathogenesis: Implications for Immunotherapy.” Annu Rev Immunol 35:533–50. https://doi.org/10.1146/annurev-immunol-110416-120628

[176] Chiricosta L, Silvestro S, Pizzicannella J, Diomede F, Bramanti P, Trubiani O, et al. (2019) “Transcriptomic Analysis of Stem Cells Treated with Moringin or Cannabidiol: Analogies and Differences in Inflammation Pathways.” Int J Mol Sci 20(23):6039. https://doi.org/10.3390/ijms20236039

[177] Weiss L, Zeira M, Reich S, Slavin S, Raz I, Mechoulam R, et al. (2008). “Cannabidiol arrests onset of autoimmune diabetes in NOD mice.” Neuropharmacology 54(1):244–9. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2007.06.029

[178] Weiss L, Zeira M, Reich S, Har-Noy M, Mechoulam R, Slavin S, et al. (2006). “Cannabidiol lowers incidence of diabetes in non-obese diabetic mice.” Autoimmunity 39(2):143–51. https://doi.org/10.1080/08916930500356674

[179] Mechoulam R, Peters M, Murillo-Rodriguez E, Hanuš LO.  (2007) “Cannabidiol–recent advances.” Chem Biodivers 4(8):1678–92. https://doi.org/10.1002/cbdv.200790147

[180] Haskó G, Cronstein BN.  (2004). “Adenosine: an endogenous regulator of innate immunity.” Trends Immunol 25(1):33–9. https://doi.org/10.1016/j.it.2003.11.003

[181] Noji T, Karasawa A, Kusaka H. (2004). “Adenosine uptake inhibitors.” Eur J Pharmacol 495(1):1–16. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2004.05.003

[182] Borea PA, Gessi S, Merighi S, Vincenzi F, Varani K. (2018). “Pharmacology of Adenosine Receptors: The State of the Art.” Physiol Rev];98(3):1591–625. https://doi.org/10.1152/physrev.00049.2017

[183] Cronstein BN, Sitkovsky M. (2017). “Adenosine and adenosine receptors in the pathogenesis and treatment of rheumatic diseases.” Nat Rev Rheumatol 13(1):41–51. https://doi.org/10.1038/nrrheum.2016.178

[184] Jacobson KA, Gao ZG. (2006). “Adenosine receptors as therapeutic targets.” Nat Rev Drug Discov 5(3):247–64. https://doi.org/10.1038/nrd1983

[185] Pastor-Anglada M, Pérez-Torras S. (2018). “Who Is Who in Adenosine Transport.” Front Pharmacol 9:627. https://doi.org/10.3389/fphar.2018.00627

[186] Chen JF, Eltzschig HK, Fredholm BB. (2013). “Adenosine receptors as drug targets–what are the challenges?” Nat Rev Drug Discov 12(4):265–86. https://doi.org/10.1038/nrd3955

[187] Ibeas Bih C, Chen T, Nunn AVW, Bazelot M, Dallas M, Whalley BJ. (2015). “Molecular Targets of Cannabidiol in Neurological Disorders.” Neurotherapeutics 12(4):699–730. https://doi.org/10.1007/s13311-015-0377-3

[188] Carrier EJ, Auchampach JA, Hillard CJ. (2006). “Inhibition of an equilibrative nucleoside transporter by cannabidiol: a mechanism of cannabinoid immunosuppression.” Proc Natl Acad Sci U S A 103(20):7895–900. https://doi.org/10.1073/pnas.0511232103

[189] Liou GI, Auchampach JA, Hillard CJ, Zhu G, Yousufzai B, Mian S, et al. (2008). “Mediation of cannabidiol anti-inflammation in the retina by equilibrative nucleoside transporter and A2A adenosine receptor.” Invest Ophthalmol Vis Sci 49(12):5526–31. https://doi.org/10.1167/iovs.08-2196

[190] Mecha M, Feliú A, Iñigo PM, Mestre L, Carrillo-Salinas FJ, Guaza C. (2013). “Cannabidiol provides long-lasting protection against the deleterious effects of inflammation in a viral model of multiple sclerosis: a role for A2A receptors.” Neurobiol Dis 59:141–50. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2013.06.016

[191] Iffland K, Grotenhermen F. (2017). “An Update on Safety and Side Effects of Cannabidiol: A Review of Clinical Data and Relevant Animal Studies.” Cannabis Cannabinoid Res 2(1):139–54. https://doi.org/10.1089/can.2016.0034

[192] Jiang R, Yamaori S, Okamoto Y, Yamamoto I, Watanabe K. (2013). “Cannabidiol is a potent inhibitor of the catalytic activity of cytochrome P450 2C19.” Drug Metab Pharmacokinet 28(4):332–8. https://doi.org/10.2133/dmpk.dmpk-12-rg-129

[193] Zendulka O, Dovrtělová G, Nosková K, Turjap M, Šulcová A, Hanuš L, et al. (2016). “Cannabinoids and Cytochrome P450 Interactions.” Curr Drug Metab 17(3):206–26. https://doi.org/10.2174/1389200217666151210142051

[194] Bland TM, Haining RL, Tracy TS, Callery PS. (2005). “CYP2C-catalyzed delta9-tetrahydrocannabinol metabolism: kinetics, pharmacogenetics and interaction with phenytoin.” Biochem Pharmacol 70(7):1096–103. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2005.07.007

[195] Geffrey AL, Pollack SF, Bruno PL, Thiele EA. (2015). “Drug-drug interaction between clobazam and cannabidiol in children with refractory epilepsy.” Epilepsia 56(8):1246–51. https://doi.org/10.1111/epi.13060

[196] Devinsky O, Cilio MR, Cross H, Fernandez-Ruiz J, French J, Hill C, et al. (2014). “Cannabidiol: pharmacology and potential therapeutic role in epilepsy and other neuropsychiatric disorders.” Epilepsia 55(6):791–802. https://doi.org/10.1111/epi.12631

[197] Balachandran P, Elsohly M, Hill KP. (2021). “Cannabidiol Interactions with Medications, Illicit Substances, and Alcohol: a Comprehensive Review.” J Gen Intern Med 36(7):2074–84. https://doi.org/10.1007/s11606-020-06504-8

[198] Chesher GB, Jackson DM. (1974). “Anticonvulsant effects of cannabinoids in mice: drug interactions within cannabinoids and cannabinoid interactions with phenytoin.” Psychopharmacologia 37(3):255–64. https://doi.org/10.1007/bf00421539

[199] Benowitz NL, Nguyen T ‐L, Jones RT, Herning RI, Bachman J. (1980). “Metabolic and psychophysiologic studies of cannabidiol-hexobarbital interaction.” Clin Pharmacol Ther 28(1):115–20. https://doi.org/10.1038/clpt.1980.139

[200] Yamaori S, Okamoto Y, Yamamoto I, Watanabe K. (2011). “Cannabidiol, a major phytocannabinoid, as a potent atypical inhibitor for CYP2D6.” Drug Metab Dispos 39(11):2049–56. https://doi.org/10.1124/dmd.111.041384

[201] Naccarato M, Yoong D, Kovacs C, Gough K. (2012). “A case of a potential drug interaction between clobazam and etravirine-based antiretroviral therapy.” Antivir Ther 17(3):589–92. https://doi.org/10.3851/imp1953

[202] Ujváry I, Hanuš L. (2016). “Human Metabolites of Cannabidiol: A Review on Their Formation, Biological Activity, and Relevance in Therapy.” Cannabis Cannabinoid Res 1(1):90–101. https://doi.org/10.1089/can.2015.0012

[203] Nona CN, Hendershot CS, le Foll B. (2019). “Effects of cannabidiol on alcohol-related outcomes: A review of preclinical and human research.” Exp Clin Psychopharmacol 27(4):359–69. https://doi.org/10.1037/pha0000272

[204] Yang L, Rozenfeld R, Wu D, Devi LA, Zhang Z, Cederbaum A. (2014). “Cannabidiol protects liver from binge alcohol-induced steatosis by mechanisms including inhibition of oxidative stress and increase in autophagy.” Free Radic Biol Med 68:260–7. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2013.12.026

[205] Hamelink C, Hampson A, Wink DA, Eiden LE, Eskay RL. (2005). “Comparison of cannabidiol, antioxidants, and diuretics in reversing binge ethanol-induced neurotoxicity.” J Pharmacol Exp Ther 314(2):780–8. https://doi.org/10.1124/jpet.105.085779

[206] Dréno B, Pécastaings S, Corvec S, Veraldi S, Khammari A, Roques C. (2018). “Cutibacterium acnes (Propionibacterium acnes) and acne vulgaris: a brief look at the latest updates.” J Eur Acad Dermatol Venereol 32 Suppl 2:5–14. https://doi.org/10.1111/jdv.15043

[207] Zaenglein AL, Pathy AL, Schlosser BJ, Alikhan A, Baldwin HE, Berson DS, et al. (2016). “Guidelines of care for the management of acne vulgaris.” J Am Acad Dermatol (5):945-973. https://doi.org/10.1016/j.jaad.2015.12.037

[208] Gollnick H, Cunliffe W, Berson D, Dreno B, Finlay A, Leyden JJ, et al. (2003). “Management of acne: a report from a Global Alliance to Improve Outcomes in Acne.” J Am Acad Dermatol 49(1 Suppl):S1-37. https://doi.org/10.1067/mjd.2003.618

[209] Dréno B. (2017). “What is new in the pathophysiology of acne, an overview.” J Eur Acad Dermatol Venereol 31 Suppl 5:8–12. https://doi.org/10.1111/jdv.14374

[210] Kurokawa I, Danby FW, Ju Q, Wang X, Xiang LF, Xia L, et al. (2009). “New developments in our understanding of acne pathogenesis and treatment.” Exp Dermatol 18(10):821–32. https://doi.org/10.1111/j.1600-0625.2009.00890.x

[211] Oláh A, Tóth BI, Borbíró I, Sugawara K, Szöllõsi AG, Czifra G, et al. (2014). “Cannabidiol exerts sebostatic and antiinflammatory effects on human sebocytes.” J Clin Invest 124(9):3713–24. https://doi.org/10.1172/jci64628

[212] Jin S, Lee MY. (2018). “The ameliorative effect of hemp seed hexane extracts on the Propionibacterium acnes-induced inflammation and lipogenesis in sebocytes.” PLoS One 13(8): e0202933. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0202933

[213] Peyravian N, Deo S, Daunert S, Jimenez JJ. (2022). “The Anti-Inflammatory Effects of Cannabidiol (CBD) on Acne.” Journal of Inflammation Research 15:2795-2801. https://doi.org/10.2147/jir.s355489

[214] Richardson D, Pearson RG, Kurian N, Latif ML, Garle MJ, Barrett DA, et al. (2008). “Characterisation of the cannabinoid receptor system in synovial tissue and fluid in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis.” Arthritis Res Ther 10(2):R43. https://doi.org/10.1186/ar2401

[215] Schuelert N, McDougall JJ. (2008). “Cannabinoid-mediated antinociception is enhanced in rat osteoarthritic knees.” Arthritis Rheum 58(1):145–53. https://doi.org/10.1002/art.23156

[216] McDougall JJ. (2011). “Peripheral analgesia: Hitting pain where it hurts.” Biochim Biophys Acta 1812(4):459–67. https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2010.12.011

[217] Philpott HT, O’Brien M, McDougall JJ. (2017). “Attenuation of early phase inflammation by cannabidiol prevents pain and nerve damage in rat osteoarthritis.” Pain 158(12):2442–51. https://doi.org/10.1097/j.pain.0000000000001052

[218] Malfait AM, Gallily R, Sumariwalla PF, Malik AS, Andreakos E, Mechoulam R, et al. (2000). “The nonpsychoactive cannabis constituent cannabidiol is an oral anti-arthritic therapeutic in murine collagen-induced arthritis.” Proc Natl Acad Sci U S A 97(17):9561–6. https://doi.org/10.1073/pnas.160105897

[219] Costa B, Colleoni M, Conti S, Parolaro D, Franke C, Trovato AE, et al. (2004). “Oral anti-inflammatory activity of cannabidiol, a non-psychoactive constituent of cannabis, in acute carrageenan-induced inflammation in the rat paw.” Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 369(3):294–9. https://doi.org/10.1007/s00210-004-0871-3

[220] Hammell DC, Zhang LP, Ma F, Abshire SM, McIlwrath SL, Stinchcomb AL, et al. (2016). “Transdermal cannabidiol reduces inflammation and pain-related behaviours in a rat model of arthritis.” Eur J Pain 20(6):936–48. https://doi.org/10.1002/ejp.818

[221] Pryce G, Riddall DR, Selwood DL, Giovannoni G, Baker D. (2015). “Neuroprotection in Experimental Autoimmune Encephalomyelitis and Progressive Multiple Sclerosis by Cannabis-Based Cannabinoids.” J Neuroimmune Pharmacol 10(2):281–92. https://doi.org/10.1007/s11481-014-9575-8

[222] Iuvone T, Esposito G, de Filippis D, Scuderi C, Steardo L. (2009). “Cannabidiol: a promising drug for neurodegenerative disorders?” CNS Neurosci Ther 15(1):65–75. https://doi.org/10.1111/j.1755-5949.2008.00065.x

[223] Weydt P, Hong S, Witting A, Möller T, Stella N, Kliot M. (2005). “Cannabinol delays symptom onset in SOD1 (G93A) transgenic mice without affecting survival.” Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 6(3):182–4. https://doi.org/10.1080/14660820510030149

[224] Nichols JM, Kaplan BLF. (2020). “Immune Responses Regulated by Cannabidiol.” Cannabis Cannabinoid Res 5(1):12–31. https://doi.org/10.1089/can.2018.0073

[225] Gertsch J. (2016). “Editorial: Lung macrophages high on cannabinoids: jamming PAMs and taming TAMs?” J Leukoc Biol 99(4):518–20. https://doi.org/10.1189/jlb.3ce0915-409rr

[226] Staiano RI, Loffredo S, Borriello F, Iannotti FA, Piscitelli F, Orlando P, et al. (2016). “Human lung-resident macrophages express CB1 and CB2 receptors whose activation inhibits the release of angiogenic and lymphangiogenic factors.” J Leukoc Biol 99(4):531–40. https://doi.org/10.1189/jlb.3hi1214-584r

[227] Gentili M, Ronchetti S, Ricci E, di Paola R, Gugliandolo E, Cuzzocrea S, et al. (2019). “Selective CB2 inverse agonist JTE907 drives T cell differentiation towards a Treg cell phenotype and ameliorates inflammation in a mouse model of inflammatory bowel disease.” Pharmacol Res 141:21–31. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2018.12.005

[228] Dhital S, Stokes J v., Park N, Seo KS, Kaplan BLF. (2017). “Cannabidiol (CBD) induces functional Tregs in response to low-level T cell activation.” Cell Immunol 312:25–34. https://doi.org/10.1016/j.cellimm.2016.11.006

[229] Ribeiro A, Ferraz-De-Paula V, Pinheiro ML, Vitoretti LB, Mariano-Souza DP, Quinteiro-Filho WM, et al. (2012). “Cannabidiol, a non-psychotropic plant-derived cannabinoid, decreases inflammation in a murine model of acute lung injury: role for the adenosine A(2A) receptor.” Eur J Pharmacol 678(1–3):78–85. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2011.12.043

[230] Ribeiro A, Almeida VI, Costola-De-Souza C, Ferraz-De-Paula V, Pinheiro ML, Vitoretti LB, et al. (2015). “Cannabidiol improves lung function and inflammation in mice submitted to LPS-induced acute lung injury.” Immunopharmacol Immunotoxicol 37(1):35–41. https://doi.org/10.3109/08923973.2014.976794

[231] Vuolo F, Petronilho F, Sonai B, Ritter C, Hallak JEC, Zuardi AW, et al. (2015). “Evaluation of Serum Cytokines Levels and the Role of Cannabidiol Treatment in Animal Model of Asthma.” Mediators Inflamm 2015:538670. https://doi.org/10.1155/2015/538670

[232] Vuolo F, Abreu SC, Michels M, Xisto DG, Blanco NG, Hallak JE, et al. (2019). “Cannabidiol reduces airway inflammation and fibrosis in experimental allergic asthma.” Eur J Pharmacol 843:251–9. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2018.11.029

[233] Kaplan BLF, Springs AEB, Kaminski NE. (2008). “The profile of immune modulation by cannabidiol (CBD) involves deregulation of nuclear factor of activated T cells (NFAT).” Biochem Pharmacol 76(6):726–37. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2008.06.022

[234] Arruza L, Pazos MR, Mohammed N, Escribano N, Lafuente H, Santos M, et al. (2017). “Cannabidiol reduces lung injury induced by hypoxic-ischemic brain damage in newborn piglets.” Pediatr Res 82(1):79–86. https://doi.org/10.1038/pr.2017.104

[235] Cassol-Jr OJ, Comim CM, Silva BR, Hermani F v., Constantino LS, Felisberto F, et al. (2010). “Treatment with cannabidiol reverses oxidative stress parameters, cognitive impairment and mortality in rats submitted to sepsis by cecal ligation and puncture.” Brain Res 1348:128–38. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2010.06.023

[236] Rizzo MD, Crawford RB, Henriquez JE, Aldhamen YA, Gulick P, Amalfitano A, et al. (2018). “HIV-infected cannabis users have lower circulating CD16+ monocytes and IFN-γ-inducible protein 10 levels compared with nonusing HIV patients.” AIDS 32(4):419–29. https://doi.org/10.1097/qad.0000000000001704

[237] Costiniuk CT, Jenabian MA. (2020). “Acute inflammation and pathogenesis of SARS-CoV-2 infection: Cannabidiol as a potential anti-inflammatory treatment?” Cytokine Growth Factor Rev 53:63–5. https://doi.org/10.1016/j.cytogfr.2020.05.008

[238] Malinowska B, Baranowska‐kuczko M, Kicman A, Schlicker E. (2021). “Opportunities, Challenges and Pitfalls of Using Cannabidiol as an Adjuvant Drug in COVID-19.” Int J Mol Sci 22(4):1986. https://doi.org/10.3390/ijms22041986

[239] Baj J, Karakuła-Juchnowicz H, Teresiński G, Buszewicz G, Ciesielka M, Sitarz E, et al. (2020). “COVID-19: Specific and Non-Specific Clinical Manifestations and Symptoms: The Current State of Knowledge.” J Clin Med 9(6):1753. https://doi.org/10.3390/jcm9061753

[240] Tu YF, Chien CS, Yarmishyn AA, Lin YY, Luo YH, Lin YT, et al. (2020). “A Review of SARS-CoV-2 and the Ongoing Clinical Trials.” Int J Mol Sci 21(7):2657. https://doi.org/10.3390/ijms21072657

[241] Cannalire R, Stefanelli I, Cerchia C, Beccari AR, Pelliccia S, Summa V. (2020). “SARS-CoV-2 Entry Inhibitors: Small Molecules and Peptides Targeting Virus or Host Cells.” Int J Mol Sci 21(16):5707. https://doi.org/10.3390/ijms21165707

[242] Ni W, Yang X, Yang D, Bao J, Li R, Xiao Y, et al. (2020). “Role of angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) in COVID-19.” Crit Care 24(1):422. https://doi.org/10.1186/s13054-020-03120-0

[243] Kielian M. (2020). “Enhancing host cell infection by SARS-CoV-2.” Science 370(6518):765–6. https://doi.org/10.1126/science.abf0732

[244] Wang B, Kovalchuk A, Li D, Rodriguez-Juarez R, Ilnytskyy Y, Kovalchuk I, et al. (2020). “In search of preventive strategies: novel high-CBD Cannabis sativa extracts modulate ACE2 expression in COVID-19 gateway tissues.” Aging 12(22):22425–40. https://doi.org/10.18632/aging.202225

[245] Raj V, Park JG, Cho KH, Choi P, Kim T, Ham J, et al. (2021). “Assessment of antiviral potencies of cannabinoids against SARS-CoV-2 using computational and in vitro approaches.” Int J Biol Macromol 168:474–85. https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2020.12.020

[246] Peng M. (2020). “Outbreak of COVID-19: An emerging global pandemic threat.” Biomed Pharmacother 129: 110499. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2020.110499

[247] Weisberg E, Sattler M, Yang PL, Parent A, Gray N, Griffin JD. (2020). “Current therapies under investigation for COVID-19: potential COVID-19 treatments.” Can J Physiol Pharmacol 98(8):483–9. https://doi.org/10.1139/cjpp-2020-0286

[248] Asai A, Konno M, Ozaki M, Otsuka C, Vecchione A, Arai T, et al. (2020). “COVID-19 Drug Discovery Using Intensive Approaches.” Int J Mol Sci 21(8):2839. https://doi.org/10.3390/ijms21082839

[249] Vuolo F, Petronilho F, Sonai B, Ritter C, Hallak JEC, Zuardi AW, et al. (2015). “Evaluation of Serum Cytokines Levels and the Role of Cannabidiol Treatment in Animal Model of Asthma.” Mediators Inflamm 2015:538670. https://doi.org/10.1155/2015/538670

[250] Vuolo F, Abreu SC, Michels M, Xisto DG, Blanco NG, Hallak JE, et al. (2019). “Cannabidiol reduces airway inflammation and fibrosis in experimental allergic asthma.” Eur J Pharmacol 843:251–9. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2018.11.029

[251] Ribeiro A, Almeida VI, Costola-De-Souza C, Ferraz-De-Paula V, Pinheiro ML, Vitoretti LB, et al. (2015). “Cannabidiol improves lung function and inflammation in mice submitted to LPS-induced acute lung injury.” Immunopharmacol Immunotoxicol 37(1):35–41. https://doi.org/10.3109/08923973.2014.976794

[252] Consroe P, Benedito MAC, Leite JR, Carlini EA, Mechoulam R. (1982). “Effects of cannabidiol on behavioral seizures caused by convulsant drugs or current in mice.” Eur J Pharmacol 83(3–4):293–8. https://doi.org/10.1016/0014-2999(82)90264-3

[253] Schiavon AP, Bonato JM, Milani H, Guimarães FS, Weffort de Oliveira RM. (2016). “Influence of single and repeated cannabidiol administration on emotional behavior and markers of cell proliferation and neurogenesis in non-stressed mice.” Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 64:27–34. https://doi.org/10.1016/j.pnpbp.2015.06.017

[254] Iuvone T, Esposito G, de Filippis D, Scuderi C, Steardo L. (2009). “Cannabidiol: a promising drug for neurodegenerative disorders?” CNS Neurosci Ther 15(1):65–75. https://doi.org/10.1111/j.1755-5949.2008.00065.x

[255] Hampson AJ, Grimaldi M, Axelrod J, Wink D. (1998). “Cannabidiol and (-)Delta9-tetrahydrocannabinol are neuroprotective antioxidants.” Proc Natl Acad Sci U S A 95(14):8268–73. https://doi.org/10.1073/pnas.95.14.8268

[256] El-Remessy AB, Khalil IE, Matragoon S, Abou-Mohamed G, Tsai NJ, Roon P, et al. (2003). “Neuroprotective effect of (-)Delta9-tetrahydrocannabinol and cannabidiol in N-methyl-D-aspartate-induced retinal neurotoxicity: involvement of peroxynitrite.” Am J Pathol 163(5):1997–2008. https://doi.org/10.1016/s0002-9440(10)63558-4

[257] Hayakawa K, Mishima K, Abe K, Hasebe N, Takamatsu F, Yasuda H, et al. (2004). “Cannabidiol prevents infarction via the non-CB1 cannabinoid receptor mechanism.” Neuroreport 15(15):2381–5. https://doi.org/10.1097/00001756-200410250-00016

[258] Hayakawa K, Mishima K, Nozako M, Hazekawa M, Irie K, Fujioka M, et al. (2007). “Delayed treatment with cannabidiol has a cerebroprotective action via a cannabinoid receptor-independent myeloperoxidase-inhibiting mechanism.” J Neurochem 102(5):1488–96. https://doi.org/10.1111/j.1471-4159.2007.04565.x

[259] Sagredo O, Ramos JA, Decio A, Mechoulam R, Fernández-Ruiz J. (2007). “Cannabidiol reduced the striatal atrophy caused 3-nitropropionic acid in vivo by mechanisms independent of the activation of cannabinoid, vanilloid TRPV1 and adenosine A2A receptors.” Eur J Neurosci 26(4):843–51. https://doi.org/10.1111/j.1460-9568.2007.05717.x

[260] Papagianni EP, Stevenson CW. (2019). “Cannabinoid Regulation of Fear and Anxiety: an Update.” Curr Psychiatry Rep 21(6):38. https://doi.org/10.1007/s11920-019-1026-z

[261] Murrough JW, Yaqubi S, Sayed S, Charney DS. (2015). “Emerging drugs for the treatment of anxiety.” Expert Opin Emerg Drugs 20(3):393–406. https://doi.org/10.1517/14728214.2015.1049996

[262] Schier A, Ribeiro N, Coutinho D, Machado S, Arias-Carrion O, Crippa J, et al. (2014). “Antidepressant-like and anxiolytic-like effects of cannabidiol: a chemical compound of Cannabis sativa.” CNS Neurol Disord Drug Targets 13(6):953–60. https://doi.org/10.2174/1871527313666140612114838

[263] Blessing EM, Steenkamp MM, Manzanares J, Marmar CR. (2015). “Cannabidiol as a Potential Treatment for Anxiety Disorders.” Neurotherapeutics 12(4):825–36. https://doi.org/10.1007/s13311-015-0387-1

[264] Campos AC, Ferreira FR, Guimarães FS. (2012). “Cannabidiol blocks long-lasting behavioral consequences of predator threat stress: possible involvement of 5HT1A receptors.” J Psychiatr Res 46(11):1501–10. https://doi.org/10.1016/j.jpsychires.2012.08.012

[265] Patel S, Hill MN, Cheer JF, Wotjak CT, Holmes A. (2017). “The endocannabinoid system as a target for novel anxiolytic drugs.” Neurosci Biobehav Rev 76(Pt A):56–66. https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2016.12.033

[266] Izzo AA, Borrelli F, Capasso R, di Marzo V, Mechoulam R. (2009). “Non-psychotropic plant cannabinoids: new therapeutic opportunities from an ancient herb.” Trends Pharmacol Sci 30(10):515–27. https://doi.org/10.1016/j.tips.2009.07.006

[267] De Souza Crippa JA, Zuardi AW, Garrido GEJ, Wichert-Ana L, Guarnieri R, Ferrari L, et al. (2004).  “Effects of cannabidiol (CBD) on regional cerebral blood flow.” Neuropsychopharmacology 29(2):417–26. https://doi.org/10.1038/sj.npp.1300340

[268] Oathes DJ, Patenaude B, Schatzberg AF, Etkin A. (2015). “Neurobiological signatures of anxiety and depression in resting-state functional magnetic resonance imaging.” Biol Psychiatry 77(4):385–93. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2014.08.006

[269] Shannon S, Lewis N, Lee H, Hughes S. (2019). “Cannabidiol in Anxiety and Sleep: A Large Case Series.” Perm J 23:18–041. https://doi.org/10.7812/tpp/18-041

[270] Zuardi AW, Rodrigues NP, Silva AL, Bernardo SA, Hallak JEC, Guimarães FS, et al. (2017). “Inverted U-Shaped Dose-Response Curve of the Anxiolytic Effect of Cannabidiol during Public Speaking in Real Life.” Front Pharmacol 8:259. https://doi.org/10.3389/fphar.2017.00259

[271] Resstel LBM, Tavares RF, Lisboa SFS, Joca SRL, Corrêa FMA, Guimarães FS. (2009). “5-HT1A receptors are involved in the cannabidiol-induced attenuation of behavioural and cardiovascular responses to acute restraint stress in rats.” Br J Pharmacol 156(1):181–8. https://doi.org/10.1111/j.1476-5381.2008.00046.x

[272] Viudez-Martínez A, García-Gutiérrez MS, Manzanares J. (2018). “Cannabidiol regulates the expression of hypothalamus-pituitary-adrenal axis-related genes in response to acute restraint stress.” J Psychopharmacol 32(12):1379–84. https://doi.org/10.1177/0269881118805495

[273] Todd SM, Arnold JC. (2016). “Neural correlates of interactions between cannabidiol and Δ(9) -tetrahydrocannabinol in mice: implications for medical cannabis.” Br J Pharmacol 173(1):53–65. https://doi.org/10.1111/bph.13333

[274] Todd SM, Zhou C, Clarke DJ, Chohan TW, Bahceci D, Arnold JC. (2017). “Interactions between cannabidiol and Δ 9-THC following acute and repeated dosing: Rebound hyperactivity, sensorimotor gating and epigenetic and neuroadaptive changes in the mesolimbic pathway.” Eur Neuropsychopharmacol 27(2):132–45. https://doi.org/10.1016/j.euroneuro.2016.12.004

[275] Schleicher EM, Ott FW, Müller M, Silcher B, Sichler ME, Löw MJ, et al. (2019). “Prolonged Cannabidiol Treatment Lacks on Detrimental Effects on Memory, Motor Performance and Anxiety in C57BL/6J Mice.” Front Behav Neurosci 13:94. https://doi.org/10.3389/fnbeh.2019.00094

[276] Gomes F v., Alves FHF, Guimarães FS, Correa FMA, Resstel LBM, Crestani CC. (2013). “Cannabidiol administration into the bed nucleus of the stria terminalis alters cardiovascular responses induced by acute restraint stress through 5-HT₁A receptor.” Eur Neuropsychopharmacol 23(9):1096–104. https://doi.org/10.1016/j.euroneuro.2012.09.007

[277] Campos AC, Guimarães FS. (2008). “Involvement of 5HT1A receptors in the anxiolytic-like effects of cannabidiol injected into the dorsolateral periaqueductal gray of rats.” Psychopharmacology (Berl) 199(2):223–30. https://doi.org/10.1007/s00213-008-1168-x

[278] Soares V de P, Campos AC, Bortoli VC de, Zangrossi H, Guimarães FS, Zuardi AW. (2010). “Intra-dorsal periaqueductal gray administration of cannabidiol blocks panic-like response by activating 5-HT1A receptors.” Behavioural brain research 213(2):225–9. https://doi.org/10.1016/j.bbr.2010.05.004

[279] Granjeiro ÉM, Gomes F v., Guimarães FS, Corrêa FMA, Resstel LBM. (2011). “Effects of intracisternal administration of cannabidiol on the cardiovascular and behavioral responses to acute restraint stress.” Pharmacol Biochem Behav 99(4):743–8. https://doi.org/10.1016/j.pbb.2011.06.027

[280] Fogaça M v., Reis FMCV, Campos AC, Guimarães FS. (2014). “Effects of intra-prelimbic prefrontal cortex injection of cannabidiol on anxiety-like behavior: involvement of 5HT1A receptors and previous stressful experience.” Eur Neuropsychopharmacol 24(3):410–9. https://doi.org/10.1016/j.euroneuro.2013.10.012

[281] Shallcross J, Hámor P, Bechard AR, Romano M, Knackstedt L, Schwendt M. (2019). “The Divergent Effects of CDPPB and Cannabidiol on Fear Extinction and Anxiety in a Predator Scent Stress Model of PTSD in Rats.” Front Behav Neurosci 13:91. https://doi.org/10.3389/fnbeh.2019.00091

[282] Campos AC, Ferreira FR, Guimarães FS. (2012). “Cannabidiol blocks long-lasting behavioral consequences of predator threat stress: possible involvement of 5HT1A receptors.” J Psychiatr Res 46(11):1501–10. https://doi.org/10.1016/j.jpsychires.2012.08.012

[283] Twardowschy A, Castiblanco-Urbina MA, Uribe-Mariño A, Biagioni AF, Salgado-Rohner CJ, Crippa JADS, et al. (2013). “The role of 5-HT1A receptors in the anti-aversive effects of cannabidiol on panic attack-like behaviors evoked in the presence of the wild snake Epicrates cenchria crassus (Reptilia, Boidae).” J Psychopharmacol 27(12):1149–59. https://doi.org/10.1177/0269881113493363

[284] Willner P, Muscat R, Papp M. (1992). “Chronic mild stress-induced anhedonia: a realistic animal model of depression.” Neurosci Biobehav Rev 16(4):525–34. https://doi.org/10.1016/s0149-7634(05)80194-0

[285] Willner P. (1997). “Validity, reliability and utility of the chronic mild stress model of depression: a 10-year review and evaluation.” Psychopharmacology (Berl) 134(4):319–29. https://doi.org/10.1007/s002130050456

[286] Fogaça M v., Campos AC, Coelho LD, Duman RS, Guimarães FS. (2018). “The anxiolytic effects of cannabidiol in chronically stressed mice are mediated by the endocannabinoid system: Role of neurogenesis and dendritic remodeling.” Neuropharmacology 135:22–33. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2018.03.001

[287] Xu C, Chang T, Du Y, Yu C, Tan X, Li X. (2019). “Pharmacokinetics of oral and intravenous cannabidiol and its antidepressant-like effects in chronic mild stress mouse model.” Environ Toxicol Pharmacol 70:103202. https://doi.org/10.1016/j.etap.2019.103202

[288] Campos AC, Ortega Z, Palazuelos J, Fogaça M v., Aguiar DC, Díaz-Alonso J, et al. (2013). “The anxiolytic effect of cannabidiol on chronically stressed mice depends on hippocampal neurogenesis: involvement of the endocannabinoid system.” Int J Neuropsychopharmacol 16(6):1407–19. https://doi.org/10.1017/s1461145712001502

[289] Wolf SA, Bick-Sander A, Fabel K, Leal-Galicia P, Tauber S, Ramirez-Rodriguez G, et al. (2010). “Cannabinoid receptor CB1 mediates baseline and activity-induced survival of new neurons in adult hippocampal neurogenesis.” Cell Commun Signal 8:12. https://doi.org/10.1186/1478-811x-8-12

[290] Crippa JAS, Nogueira Derenusson G, Borduqui Ferrari T, Wichert-Ana L, Duran FLS, Martin-Santos R, et al. (2011). “Neural basis of anxiolytic effects of cannabidiol (CBD) in generalized social anxiety disorder: a preliminary report.” J Psychopharmacol 25(1):121–30. https://doi.org/10.1177/0269881110379283

[291] Bergamaschi MM, Queiroz RHC, Chagas MHN, de Oliveira DCG, de Martinis BS, Kapczinski F, et al. (2011). “Cannabidiol reduces the anxiety induced by simulated public speaking in treatment-naïve social phobia patients.” Neuropsychopharmacology 36(6):1219–26. https://doi.org/10.1038/npp.2011.6

[292] Andreasen NC. (1995). “Symptoms, signs, and diagnosis of schizophrenia.” Lancet 346(8973):477–81. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(95)91325-4

[293] Kahn RS, Winter van Rossum I, Leucht S, McGuire P, Lewis SW, Leboyer M, et al. (2018). “Amisulpride and olanzapine followed by open-label treatment with clozapine in first-episode schizophrenia and schizophreniform disorder (OPTiMiSE): a three-phase switching study.” Lancet Psychiatry 5(10):797–807. https://doi.org/10.1016/s2215-0366(18)30252-9

[294] Saletti PG, Tomaz C. (2018). “Cannabidiol effects on prepulse inhibition in nonhuman primates.” Rev Neurosci 30(1):95–105. https://doi.org/10.1515/revneuro-2017-0101

[295] Long LE, Malone DT, Taylor DA. (2006). “Cannabidiol reverses MK-801-induced disruption of prepulse inhibition in mice.” Neuropsychopharmacology 31(4):795–803. https://doi.org/10.1038/sj.npp.1300838

[296] Gomes F v., Issy AC, Ferreira FR, Viveros MP, del Bel EA, Guimaraes FS. (2014). “Cannabidiol attenuates sensorimotor gating disruption and molecular changes induced by chronic antagonism of NMDA receptors in mice.” Int J Neuropsychopharmacol 18(5):pyu041. https://doi.org/10.1093/ijnp/pyu041

[297] Izzo AA, Borrelli F, Capasso R, di Marzo V, Mechoulam R. (2009). “Non-psychotropic plant cannabinoids: new therapeutic opportunities from an ancient herb.” Trends Pharmacol Sci 30(10):515–27. https://doi.org/10.1016/j.tips.2009.07.006

[298] De Petrocellis L, Vellani V, Schiano-Moriello A, Marini P, Magherini PC, Orlando P, et al. (2008). “Plant-derived cannabinoids modulate the activity of transient receptor potential channels of ankyrin type-1 and melastatin type-8.” J Pharmacol Exp Ther 325(3):1007–15. https://doi.org/10.1124/jpet.107.134809

[299] Gomes F v., Llorente R, del Bel EA, Viveros MP, López-Gallardo M, Guimarães FS. (2015). “Decreased glial reactivity could be involved in the antipsychotic-like effect of cannabidiol.” Schizophr Res 164(1–3):155–63. https://doi.org/10.1016/j.schres.2015.01.015

[300] VanDolah HJ, Bauer BA, Mauck KF. (2019). “Clinicians’ Guide to Cannabidiol and Hemp Oils.” Mayo Clin Proc 94(9):1840–51. https://doi.org/10.1016/j.mayocp.2019.01.003

[301] O’Donnell B, Meissner H, Gupta V. (2021). “Dronabinol”. Pharma-Kritik 24(8):29–31. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK557531/

[302] Carley DW, Prasad B, Reid KJ, Malkani R, Attarian H, Abbott SM, et al. (2018). “Pharmacotherapy of Apnea by Cannabimimetic Enhancement, the PACE Clinical Trial: Effects of Dronabinol in Obstructive Sleep Apnea.” Sleep 41(1):zsx184. https://doi.org/10.1093/sleep/zsx184

[303] Schimrigk S, Marziniak M, Neubauer C, Kugler EM, Werner G, Abramov-Sommariva D. (2017). “Dronabinol Is a Safe Long-Term Treatment Option for Neuropathic Pain Patients.” Eur Neurol 78(5–6):320–9. https://doi.org/10.1159/000481089

[304] Badowski ME, Perez SE. (2016). “Clinical utility of dronabinol in the treatment of weight loss associated with HIV and AIDS.” HIV AIDS (Auckl) 8:37–45. https://doi.org/10.2147/hiv.s81420

[305] EMC. (2022). “Sativex Oromucosal Spray – Summary of Product Characteristics (SmPC).” https://www.medicines.org.uk/emc/product/602/smpc#gref

Μην χάσετε την ευκαιρία να χρησιμοποιήσετε την τεχνητή νοημοσύνη Ιπποκράτης που διαθέτει το IRI Beyond και να τον ρωτήσετε ό,τι θέλετε να μαθετε για την υγεία σας και όχι μόνο!